This site uses cookies.
Some of these cookies are essential to the operation of the site,
while others help to improve your experience by providing insights into how the site is being used.
For more information, please see the ProZ.com privacy policy.
This person has a SecurePRO™ card. Because this person is not a ProZ.com Plus subscriber, to view his or her SecurePRO™ card you must be a ProZ.com Business member or Plus subscriber.
Affiliations
This person is not affiliated with any business or Blue Board record at ProZ.com.
Pharmaceutical form and active ingredient quantity per unit
Film-coated tablet containing 5 mg (white) or 10 mg (blue) mg tofacitinib.
Therapeutic indications
As monotherapy or in combination with a disease modifying non-biologic antirheumatic agent (including methotrexate) in adult patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to methotrexate.
Posology and method of administration
Posology
Treatment should be initiated by healthcare professionals experienced in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis.
The recommended posology is 5 mg administered twice daily. Some patients may benefit from an increase to 10 mg administered twice daily, based on clinical response. The dose should be taken every day at the same time, in the morning and in the evening respectively. Xeljanz can be taken with or without food.
In patients who are taking strong CYP3A4 inhibitors (such as ketoconazole, itraconazole or voriconazole) or CYP2C19 inhibitors (e.g., fluconazole), the dose of Xeljanz must not exceed 5 mg twice a day.
Treatment should be interrupted if a patient develops a serious infection until the infection is controlled.
Dose Adjustments Due to Laboratory Abnormalities (see also section warnings and precautions”):
Treatment should not be initiated in patients with neutropenia with a neutrophil count (ANC) of < 1000/mm3.
If neutropenia or anaemia occur under treatment, the dose should be adjusted as follows:
If the ANC value is 500-1000/mm3 for multiple determinations, the dose should be reduced or treatment should be interrupted until an ANC value >1000 /mm3 is attained.
When the ANC value is > 1000/mm3, treatment can be resumed at a dose of 5 mg twice a day.
If the ANC value is < 500/mm3 (confirmed by repeat testing), treatment must be discontinued.
It is recommended that treatment not be initiated in patients with HgB < 9 g/dL.
If the Hb value is 2 g/dL (confirmed by repeat testing), treatment should be interrupted until the haemoglobin value has normalised.
Special Populations
Renal impairment
No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment. The dosage should not exceed 5 mg twice daily in patients with moderate and severe renal impairment .
Hepatic impairment
No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment. The dosage should not exceed 5 mg twice daily in patients with moderate hepatic impairment. Xeljanz must not be used in patients with severe hepatic impairment (see Contraindications).
Elderly patients (≥65 years)
No dosage adjustment is required in patients aged 65 years and older.
Paediatric population
The safety and efficacy of Xeljanz in children aged from neonates to less than 18 years of age has not been studied.
Contraindications
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Active, severe infections.
Severe hepatic insufficiency.
Special warnings and precautions for use
Xeljanz must not be administered to patients with active systemic or localised infection. Tuberculosis and other mycobacterial infections, cryptococcal infections, oesophageal candidiasis, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus infections, and infections with BK virus, pneumonia, skin infections, and urinary tract infections were reported in association with the use of Xeljanz. Other serious infections such as histoplasmosis, coccidioidomycosis, listeriosis and progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) were also reported under treatment with biological DMARDs.
The risks and benefits of treatment should be considered prior to initiating Xeljanz in the following patient groups: Patients with chronic or recurrent infections, or those who have been exposed to tuberculosis recently, or have a history of a serious or opportunistic infection, or have resided or travelled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses, or have underlying conditions that may predispose them to infection.
Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with Xeljanz. Dosing should be interrupted if a patient develops a serious infection, an opportunistic infection, or sepsis. A patient who develops a new infection during treatment with Xeljanz should undergo prompt and complete diagnostic testing appropriate for an immunocompromised patient, appropriate antimicrobial therapy should be initiated, and the patient should be closely monitored.
As there is a higher incidence of infections in the elderly population in general, caution should be used when treating the elderly.
Tuberculosis
Patients should be evaluated and tested for latent or active tuberculosis infection prior to administration of Xeljanz.
Antituberculosis therapy should also be considered prior to administration of Xeljanz in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but have risk factors for tuberculosis infection. Consultation with a health care professional with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision about whether initiating antituberculosis therapy is appropriate for an individual patient. Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of tuberculosis, including patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.
The incidence of tuberculosis in Xeljanz worldwide clinical development programs is 0.1-0.2%. Patients with latent tuberculosis should be treated with standard antimycobacterial therapy before administering Xeljanz.
Viral Reactivation
Viral reactivation has been reported with DMARD treatment and cases of herpes virus reactivation (e.g., herpes zoster) were observed in clinical studies with Xeljanz. The impact of Xeljanz on chronic viral hepatitis reactivation is unknown. Patients who screened positive for hepatitis B and C were excluded from clinical trials. Before starting therapy with tofacitinib a screening for hepatitis B and C should be performed. At the presence of a chronic hepatitis B or C infection no treatment with tofacitinib should be performed. Carriers of the hepatitis-B-virus who require tofacitinib therapy are to be monitored closely over the whole treatment duration and for some months after the end of therapy for signs and symptoms of a reactivated viral hepatitis B infection. In patients experiencing a viral hepatitis B reactivation tofacitinib therapy must be discontinued and an effective antiviral therapy with appropriate supportive treatment must be initiated.
Malignancy and lymphoproliferative disorder
The possibility exists for Xeljanz to affect host defences against malignancies. The impact of treatment with Xeljanz on the development and course of malignancies is not known, but malignancies were observed in clinical studies.
In the controlled clinical studies, 13 malignancies (excluding nonmelanoma skin cancer [NMSC]) were diagnosed in patients receiving Xeljanz, compared to 0 malignancies (excluding NMSC) in patients in the placebo orplacebo plus DMARD group. Over 3000 patients (2098 patient years of observation) were treated with Xeljanz for durations up to 1 year while approximately 680 patients (203 patient years of observation) were treated with placebo for a maximum of 6 months. The exposure-adjusted incidence rate was 0.62 events per 100 patient-years in the Xeljanz groups.
Lymphomas have been observed in patients treated with Xeljanz. While patients with rheumatoid arthritis, particularly those with highly active disease, may be at a higher risk (up to several-fold) for the development of lymphoma, the role of Janus-kinase (JAK) inhibition in the development of lymphoma is not known.
In the long-term safety population, the rate of malignancies (excluding NMSC) was 1.12 events per 100 patient-years, consistent with the rate observed in the controlled period.
Gastrointestinal Perforations
Events of gastrointestinal perforation have been reported in clinical trials in rheumatoid arthritis patients. The incidence rate of gastrointestinal perforation was 0.177 events per 100 patient years. Events were primarily reported as diverticular perforation, peritonitis, abdominal abscess, and appendicitis.
Xeljanz should be used with caution in patients who may be at increased risk (e.g., patients with a history of diverticulitis). If abdominal symptoms occur, patients should be evaluated for the presence of gastrointestinal perforation.
Blood count monitoring
Neutropenia and anaemia have been reported under treatment withXeljanz.
A blood count should be determined prior to the start of treatment, after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter.
Lipids: Treatment with Xeljanz was associated with increases in lipid parameters such as total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Maximum effects were generally observed within 6 weeks. Assessment of lipid parameters should be performed approximately 4-8 weeks following initiation of Xeljanz therapy.
Vaccinations
No data are available on the response to vaccination or on the secondary transmission of infection by live vaccines to patients receiving Xeljanz. It is recommended that all patients be brought up to date with all immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating Xeljanz therapy. Use of live vaccines is not recommended immediately prior to and during therapy with Xeljanz.
Combination with biological DMARDs
Xeljanz has not been studied in and its use should be avoided in RA patients in combination with biological DMARDs such as TNF antagonists, IL-6R antagonists and potent immunosuppressants such as azathioprine, cyclosporine and tacrolimus because of the possibility of increased immunosuppression and increased risk of infection.
Xeljanz contains lactose. Patients with rare hereditary galactose intolerance, severe lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take Xeljanz.
Interactions
Interactions affecting the use of Xeljanz
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Tofacitinib exposure is increased when coadministered with potent CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole) or when administration of one or more concomitant medications results in moderate inhibition of CYP3A4 and potent inhibition of CYP2C19 (e.g., fluconazole) (see section “posology/administration”). Tofacitinib exposure is decreased when co-administered with potent CYP3A4 inducers (e.g. rifampin), may resulting in a loss of or a reduced clinical response.
Coadministration of ketoconazole with a single dose of tofacitinib increased the AUC and Cmax by 103% and 16%, respectively. Coadministration of fluconazole increasedthe AUC and Cmax of tofacitinib by 79% and 27%, respectively. Coadministration of tacrolimus, a mild inhibitor of CYP3A4, increased the AUC of tofacitinib by 21% and decreased the Cmax of tofacitinib by 9%. Co-administration of cyclosporine, a moderate inhibitor of CYP3A4, increased the AUC of tofacitinib by 73% and decreased Cmax of tofacitinib by 17%. Co-administration of rifampin, a strong CYP3A4 inducer, decreased the AUC and Cmax of tofacitinib by 84% and 74%, respectively.
Potential for Xeljanz to influence the PK of other drugs
In in vitro studies, tofacitinib had no effect on the activity of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4 at concentrations exceeding 150 times the steady state Cmax of a 10 mg twice daily dose. When coadministered with tofacitinib, no changes in the PK of midazolam (CYP3A4 substrate) were found. In vitro data indicate that tofacitinib at therapeutic concentrations only shows low potential to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic, or cationic transporters.
Tofacitinib weakly inhibits the organic cationic transporter 2 (OCT2). A drug-drug interaction study in healthy volunteers showed no effect of tofacitinib on the systemic exposure or renal clearance of metformin, a highly sensitive indicator of OCT2 inhibition. However, as increases in serum levels of creatinine (a substrate for OCT2) have been observed in RA patients, caution should be exercised as systemic exposure of OCT substrates such as chloroquine may be increased when coadministered with tofacitinib.
Coadministration of tofacitinib did not have an effect on the PK of oral contraceptives, levonorgestrel and ethinyl estradiol, in healthy female volunteers.
Coadministration of tofacitinib with methotrexate 15-25 mg once weekly did not result in a clinically relevant decrease in the AUC and Cmax of methotrexate (by 10% and 13%, respectively). Based on in vitro studies, the interaction potential with uridine diphosphoglucuronyl transferases is considered to be negligible.
Pregnancy, lactation
There are no adequate and well-controlled studies on the use of Xeljanz in pregnant women. Data with regard to placental transfer are not available. However, tofacitinib has been shown to be teratogenic in rats and rabbits, and have effects in rats on female fertility, parturition, and peri/postnatal development (see section “preclinical data”). Xeljanz should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Tofacitinib was secreted in the milk of lactating rats (see section “preclinical data”). It is not known whether tofacitinib is secreted in human milk. Women should not breastfeed while being treated with Xeljanz.
Effects on ability to drive and use machines
No formal studies have been conducted on the effects on the ability to drive and use machines.
Undesirable effects
The following data includes 5 double-blind, controlled, multicenter studies in a total of 3030 patients. Of these, 1871 received treatment for at least 6 months and 580 for at least one year.
Of 3227 patients treated in long-term studies, 1689 received treatment for at least 6 months, 970 for at least one year, 659 received treatment for at least 2 years, and 62 for 3 years.
The most common serious adverse reactions were serious infections.
The most commonly reported undesirable effects during the first 3 months were upper respiratory tract infections, headache, nasopharyngitis and diarrhoea.
The rate of study discontinuations due to undesirable effects was 6.8%; the most common reasons were infections, (herpes zoster and pneumonia).
The undesirable effects are presented by system organ class and frequency categories, defined using the following convention:
Very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to
Лекарственная форма и содержание действующего вещества в дозированной единице
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие по 5 мг (белые) или 10 мг (синие) тофацитиниба.
Терапевтические показания
Препарат показан в виде монотерапии или в комбинации с базисными небиологическими противоревматическими препаратами (включая метотрексат) для лечения активного ревматоидного артрита средней или тяжелой степени у взрослых пациентов, имевших неадекватный ответ на лечение метотрексатом или его непереносимость.
Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Лечение должно осуществляться медицинскими работниками, обладающими опытом диагностики и лечения ревматоидного артрита.
Рекомендуемая доза составляет 5 мг два раза в сутки. В зависимости от клинической реакции на лечение, некоторым пациентам может принести пользу повышение дозы до 10 мг два раза в сутки. Препарат необходимо принимать ежедневно в одно и тоже время утром и вечером. Кселянз можно принимать как с пищей, так и без нее.
При лечении пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол или вориконазол) или ингибиторы CYP2C19 (например, флуконазол), доза Кселянза не должна превышать 5 мг два раза в сутки.
Если у пациента развивается серьезная инфекция, то лечение следует приостановить до установления контроля над инфекцией.
Коррекция дозы в связи с отклонениями в лабораторных показателях (см. также раздел «Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании»):
Нельзя начинать лечение, если у пациента наблюдается нейтропения с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мм3.
Если во время лечения у пациента развивается нейтропения или анемия, следует скорректировать дозу следующим образом:
Если при повторных исследованиях АЧН составляет 500–1000/мм3, следует снизить дозу или приостановить лечение до момента, когда значение АЧН превысит 1000/мм3.
При превышении АЧН значения 1000/мм3 лечение может быть продолжено в дозе 5 мг два раза в сутки.
Если значение АЧН меньше 500/мм3 (при подтверждении повторным исследованием), лечение следует отменить.
Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с уровнем гемоглобина менее 90 г/л.
Если уровень гемоглобина меньше, чем 80 г/л или если отмечено снижение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л (при подтверждении повторным исследованием), лечение следует приостановить до нормализации уровня гемоглобина.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени доза препарата не должна превышать 5 мг два раза в сутки.
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени доза препарата не должна превышать 5 мг два раза в сутки. Кселянз нельзя принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность применения Кселянза у детей с рождения до 18 лет не исследовалась.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Активные и тяжелые инфекции.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании
Кселянз нельзя назначать пациентам, переносящим активные системные или местные инфекции. Сообщалось о возникновении туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококковых инфекций, кандидоза пищевода, мультидерматомного опоясывающего герпеса, цитомегаловирусных инфекций, инфекций, вызванных полиомавирусом человека (вирус BK), пневмонии, кожных инфекций и инфекций мочевыводящих путей при применении Кселянза. Также сообщалось о возникновении таких тяжелых инфекций как гистоплазмоз, кокцидиодомикоз, листериоз и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) при лечении биологическими базисными противоревматическими препаратами (БПРП).
Перед назначением Кселянза следует взвесить риск и пользу от его применения в следующих группах пациентов: пациенты с хроническими или рецидивирующими инфекциями, а также те, кто недавно контактировал с больными туберкулезом; пациенты с тяжелой или оппортунистической инфекцией в анамнезе, проживающие или путешествовавшие в регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам, или с заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекции.
Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекции в ходе лечения препаратом Кселянз и после его завершения. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, следует приостановить лечение препаратом Кселянз. Пациент, у которого развивается новая инфекция во время лечения препаратом Кселянз, должен пройти немедленное и полное диагностическое обследование, подходящее для пациентов с ослабленным иммунитетом; следует начать соответствующую антибактериальную терапию, а за пациентом необходимо вести тщательное наблюдение.
В силу более высокой частоты инфекций среди популяции пожилых в целом, следует принимать меры предосторожности при лечении пожилых пациентов.
Туберкулез
До начала терапии препаратом Кселянз следует выполнить оценку состояния пациента и провести обследование на предмет наличия скрытого или активного туберкулеза.
Также до начала применения препарата Кселянз следует рассмотреть вопрос о противотуберкулезном лечении пациентов с анамнезом скрытого или активного туберкулеза, у которых факт проведения должного курса лечения не может быть подтвержден, и пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции. Рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении туберкулеза, чтобы облегчить принятие решения о том, целесообразно ли начать противотуберкулезное лечение конкретного пациента. Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, в том числе пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез перед началом терапии.
Частота возникновения туберкулеза в клинических программах разработки препарата Кселянз по всему миру составляет 0,1–0,2 %. Пациентам с латентным туберкулезом до начала лечения Кселянзом следует пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии.
Реактивация вирусных инфекций
При лечении БПРП регистрировались случаи реактивации вирусов, а в клинических исследованиях препарата Кселянз наблюдались случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающий герпес). Влияние препарата Кселянз на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным анализом на гепатит B и C при скрининге исключали из клинических исследований. Следует выполнить скрининг на наличие гепатита В и С до начала лечения тофацитинибом. При наличии хронического гепатита В или С лечение тофацитинибом проводить нельзя . Следует тщательно контролировать состояние пациентов, нуждающихся в лечении тофацитинибом и являющихся носителями вируса гепатита В, на предмет признаков и симптомов реактивации вирусной инфекции гепатита В в течение всего периода лечения и еще несколько месяцев после его окончания. При реактивации вирусного гепатита В лечение тофацитинибом следует прекратить и начать курс эффективной противовирусной терапии с соответствующей поддерживающей терапией.
Злокачественное и лимфопролиферативное заболевание
Существует возможность влияния препарата Кселянз на защитные силы организма против злокачественных новообразований. Влияние лечения препаратом Кселянз на развитие и течение злокачественных опухолевых заболеваний неизвестно, но в клинических исследованиях отмечены случаи злокачественных опухолей.
В контролируемых клинических исследованиях были зарегистрированы 13 злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи (НМРК)) у пациентов, получающих Кселянз, тогда как у пациентов в группе плацебо/плацебо плюс БПРП злокачественные новообразования (исключая НМРК) отсутствовали. Более 3000 пациентов (2098 пациенто-лет наблюдения) получали препарат Кселянз в течение периодов до 1 года, и примерно 680 пациентов (203 пациенто-года наблюдения) получали плацебо в течение не более 6 месяцев. Частота возникновения с поправкой на длительность лечения в группах, получавших Кселянз, составляет 0,62 явления на 100 пациенто-лет.
У пациентов, получавших лечение препаратом Кселянз, наблюдались случаи лимфомы. Пациенты с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, подвергаются более высокому риску (в несколько раз выше) развития лимфомы, чем в популяции в целом, тем не менее, роль ингибирования Янус-киназ (JAK) в развитии лимфомы неизвестна.
В популяции изучения долговременной безопасности частота злокачественных новообразований (за исключением НМРК) составила 1,12 явления на 100 пациенто-лет, что соответствует частоте, наблюдавшейся в контролируемом периоде.
Перфорация желудочно-кишечного тракта
В ходе клинических исследований на пациентах с ревматоидным артритом сообщалось о случаях прободения желудочно-кишечного тракта. Частота перфораций желудочно-кишечного тракта составила 0,177 явлений на 100 пациенто-лет. В основном сообщалось о прободении дивертикула, перитоните, абсцессе брюшной полости и об аппендиците.
Кселянз следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском прободения желудочно-кишечного тракта (например, пациентам с дивертикулитом в анамнезе). При возникновении симптомов острого живота следует оценить состояние пациента на предмет наличия прободения желудочно-кишечного тракта.
Контроль показателей крови
Сообщалось о возникновении нейтропении и анемии во время лечения Кселянзом.
Следует провести анализ крови пациента до начала лечения, через 4–8 недель лечения и каждые 3 месяца далее.
Липиды: лечение препаратом Кселянз ассоциируется с повышением показателей липидов, таких как уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальное воздействие на эти показатели обычно наблюдалось через 6 недель. Оценку липидных показателей следует проводить приблизительно через 4–8 недель после начала лечения Кселянзом.
Вакцинации
Данные о реакции на вакцинацию, а также о вторичной передаче инфекции от живых вакцин пациентам, получающим лечение Кселянзом, отсутствуют. До начала лечения Кселянзом всем пациентам рекомендуется сделать все необходимые прививки в соответствии с действующими руководствами по проведению профилактических прививок. Не рекомендовано применение живых вакцин незадолго до или во время лечения Кселянзом.
Применение в комбинации с биологическими БПРП
Применение Кселянза в комбинации с биологическими БПРП, такими как антагонисты ФНО, антагонистами рецептора ИЛ-6 и сильными иммунодепрессантами, например азатиоприном, циклоспорином и такролимусом, не изучалось и, следовательно, не должно иметь место в лечении пациентов с РА ввиду вероятности увеличения иммуносупрессии и риска развития инфекции.
Кселянз содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или с мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать Кселянз.
Лекарственные взаимодействия
Взаимодействия, влияющие на применение Кселянза
Есть вероятность взаимодействия с ингибирующими или индуцирующими активность CYP3A4 препаратами, поскольку тофацитиниб метаболизируется ферментом CYP3A4. Воздействие тофацитиниба увеличивается при одновременном приеме с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или в случае, когда назначение сопутствующего препарата или препаратов приводит к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазола) (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Воздействие тофацитиниба снижается при одновременном приеме с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином), что может привести к снижению или исчезновению клинического ответа.
Совместное применение кетоконазола с однократной дозой тофацитиниба увеличило площадь под кривой (AUC) и Cmax на 103 % и 16 % соответственно. Совместное применение флуконазола увеличило AUC и Cmax тофацитиниба на 79 % и 27 % соответственно. Совместное применение со слабым ингибитором CYP3A4 такролимусом увеличило AUC тофацитиниба на 21 % и снизило Cmax на 9 %. Совместное применение с умеренным ингибитором CYP3A4 циклоспорином увеличило AUC тофацитиниба на 73 % и снизило Cmax на 17 %. Совместное применение с сильным индуктором CYP3A4 рифампицином снизило AUC и Cmax тофацитиниба на 84 % и 74 % соответственно.
Способность Кселянза влиять на фармакокинетику других препаратов
В исследованиях in vitro определено, что при концентрациях, превышающих в 150 раз Cmax стационарного состояния при режиме введения по 10 мг два раза в сутки тофацитиниб не влияет на активность CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, и CYP3A4. В ФК мидазолама (субстрат CYP3A4) не выявлены изменения при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro свидетельствуют о том, что тофацитиниб в терапевтической концентраций обладает низким потенциалом ингибирования транспортных систем, таких как Р-гликопротеин и переносчики органических анионов и катионов.
Тофацитиниб слабо ингибирует переносчик органических катионов 2 (OCT2). В исследовании лекарственного взаимодействия на здоровых добровольцах влияние тофацитиниба на системное воздействие и почечный клиренс высокочувствительного индикатора ингибирования OCT2 метформина не выявлено. Тем не менее, следует быть осторожным, так как у пациентов с РА наблюдалось увеличение сывороточных уровней креатинина (субстрата OCT2), а значит системное воздействие субстратов OCT, таких как хлорохин, может увеличиваться при одновременном приеме с тофацитинибом.
Совместный прием тофацитиниба здоровым добровольцам женского пола не оказывает влияния на ФК оральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола.
Совместный прием тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15–25 мг не вызвал клинически значимого снижения AUC и Cmax метотрексата (на 10 % и 13 % соответственно). На основании исследований in vitro вероятность взаимодействия с уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазами оценена как пренебрежимо низкая.
Беременность и лактация
Надлежащие и строго контролируемые исследования применения Кселянза беременными женщинами не проводились. Данные о проникновении препарата через плаценту отсутствуют. Тем не менее, тофацитиниб оказался тератогенен в отношении крыс и кроликов и повлиял на фертильность самок, роды и пери-/постнатальное развитие (см. раздел «Доклинические данные»). Кселянз не следует применять во время беременности без явной необходимости.
Тофацитиниб выделялся с молоком кормящих крыс (см. раздел «Доклинические данные»). Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не установлена. Получающим Кселянз женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания.
Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами
Официальных исследований воздействия на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.
Нежелательные эффекты
Ниже приведены данные 5 двойных слепых, контролируемых многоцентровых исследований с общим количеством пациентов 3030 человек. Из них 1871 пациент получал лечение в течение не менее 6 месяцев, а 580 получали лечение в течение не менее одного года.
Из 3227 пациентов, получавших лечение в долгосрочных исследованиях, 1689 получали лечение в течение не менее 6 месяцев, 970 пациентов — не менее одного года, 659 пациентов — не менее 2 лет, и 62 пациента — в течение 3 лет.
Наиболее частыми неблагоприятными реакциями были серьезные инфекции.
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными эффектами в первые 3 месяца лечения были инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, назофарингит и диарея.
Частота выхода из исследования из-за нежелательных эффектов составила 6,8 %, наиболее частыми причинами оказались инфекции (опоясывающий герпес и пневмония).
Нежелательные эффекты представлены по системно-органному классу и частоте и классифицированы следующим образом:
очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частые: лейкопения, анемия.
Нечастые: нейтропения.
Метаболические и алиментарные нарушения
Частые: гиперлипидемия, дислипидемия, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, повышенный уровень холестерина, увеличение массы тела.
Нечастые: обезвоживание.
Психические расстройства
Частые: бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы
Частые: головная боль
Нечастые: парестезия.
Нарушения со стороны сосудов
Частые: артериальная гипертензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Частые: одышка, кашель.
Нечастые: заложенность придаточных пазух носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.
Нарушения со стороны почек
Нечастые: повышенный уровень креатинина в крови
Нарушения со стороны кожи
Частые: сыпь.
Нечастые: эритема, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Частые: мышечная боль, артралгия, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови.
Нечастые: тендинит, опухание сустава.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частые: повышение уровня печеночных ферментов.
Нечастые: жировой гепатоз, повышение уровня трансаминаз, повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы.
Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата
Частые: лихорадка, утомляемость, периферические отеки.
Передозировка
Опыта передозировки Кселянза нет. Специального антидота не существует. Следует применять симптоматическую терапию.
Свойства / эффекты
Код ATX:
L04AA29 — селективные иммунодепрессанты.
Механизм действия
Тофацитиниб является селективным ингибиторов семейства JAK киназ (JAK1, JAK2, JAK3 и в меньшей степени тирозин киназы 2 (Tyk2)). В условиях клетки, где киназы JAK передают сигналы попарно, тофацитиниб избирательно ингибирует передачу сигналов с гетеродимерных рецепторов, связанных с JAK3 и/или JAK1, с функциональной селективностью к рецепторам, которые передают сигналы через пары киназ JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 тофацитинибом блокирует передачу сигналов для цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21 через рецепторы, содержащие общую гамма-цепь. Эти цитокины необходимы для активации, пролиферации и функционирования лимфоцитов, и ингибирование их сигналов может привести к изменению ряда характеристик иммунного ответа. Кроме того, ингибирование JAK1 приведет к ослаблению сигналов от воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и гамма-интерферон. При больших дозах препарата из-за ингибирования сигналов JAK 2 может произойти ингибирование сигналов эритропоэтина.
Фармакодинамические эффекты
Отмечалось дозозависимое снижение числа натуральных киллеров (CD15/56+), максимально выраженное приблизительно на 8–10 неделях после начала лечения. Эти изменения обычно разрешались в течение 2–6 недель после прекращения лечения. Применение Кселянза сопровождалось дозозависимым увеличением количества B-лимфоцитов. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их подтипов были незначительными.
Изменения уровней IgG, IgM и IgA были незначительными.
После лечения Кселянзом у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое далее поддерживалось на протяжении периода приема препарата. Изменение уровня СРБ в сыворотке крови, наблюдаемое при лечении Кселянзом, не разрешилось полностью в течение 2 недель после прекращения приема препарата.
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность Кселянза оценивались в пяти рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых исследованиях на пациентах старше 18 лет с активным ревматоидным артритом, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР). При рандомизации у пациентов были отмечены не менее 6 болезненных и 6 опухших суставов (4 опухших и болезненных сустава для исследования II). Кселянз в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки применялся в виде монотерапии (исследование I), в сочетании с БПРП (исследование II) у пациентов с недостаточным ответом на эти препараты, или в комбинации с метотрексатом (МТ) у пациентов с недостаточным ответом на МТ (исследования III и IV) или с недостаточной эффективностью или непереносимостью по меньшей мере одного одобренного препарата-, ингибитора ФНО (исследование V).
Исследование I длилось 6 месяцев в режиме монотерапии с участием 610 пациентов с умеренным и тяжелым активным ревматоидным артритом и недостаточным ответом на БПРП (традиционные или биологические), которые получали либо Кселянз в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки, либо плацебо. При визите на 3-м месяце все пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены слепым методом на второй предопределенный курс лечения Кселянзом в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки.
Исследование II было 12-месячным исследованием, в котором 792 пациента с умеренным и тяжелым активным ревматоидным артритом и недостаточным ответом на небиологические БПРП получали Кселянз в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки или плацебо в дополнение к фоновой терапии БПРП (исключая сильные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн или циклоспорин). При визите на 3-м месяце не ответившие на лечение пациенты слепым методом были переведены на второй предопределенный курс лечения Кселянзом в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки. К концу 6-го месяца все пациенты группы плацебо слепым методом были переведены на второй предопределенный курс лечения Кселянзом в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки.
Исследование III длилось 12 месяцев и проводилось с участием 717 пациентов с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени и недостаточным ответом на МТ. Пациенты в дополнение к фоновому МТ получали Кселянз в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки, адалимумаб 40 мг подкожно 1 раз в две недели или плацебо. Пациенты группы плацебо были переведены на другое лечение, как в исследовании II.
Исследование IV является продолжающимся 2-летним исследованием с запланированным анализом по истечении первого года, в котором 797 пациентов с умеренным и тяжелым активным ревматоидным артритом и недостаточным ответом на МТ получали Кселянз в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки или плацебо в дополнение к фоновому МТ. Пациенты группы плацебо были переведены на другое лечение, как в исследовании II.
Исследование V длилось 6 месяцев и проводилось с участием 399 пациентов с умеренным и тяжелым активным ревматоидным артритом и недостаточным ответом хотя бы на один одобренный биологический ингибитор ФНО, которые получали Кселянз в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки или плацебо в дополнение к фоновому МТ. При визите на 3-м месяце все пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены слепым методом на второй предопределенный курс лечения Кселянзом в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки.
Основными конечными точками всех пяти исследований была доля пациентов, достигших ответа АКР20 (на 3-м месяце в исследованиях I, V и на 6-м месяце в исследованиях II, III, IV), изменение индекса нетрудоспособности по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ DI) на 3-м месяце и доля пациентов, достигших значения показателя активности заболевания DAS28-4(ESR) меньше, чем 2,6 (на 3-м месяце в исследованиях I, V и на 6-м месяце в исследованиях II, III, IV).
Клинический ответ
Процентная доля пациентов, получавших Кселянз и достигших ответов АКР20, АКР50 и АКР70 в исследованиях, длившихся 6 месяцев (исследования I и V), представлена в таблице 1, а в таблице 2 представлены результаты исследований, длившихся 12 месяцев (исследования II, III и IV). Во всех исследованиях у пациентов, получавших Кселянз в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки, показатели частоты достижения ответов АКР20, АКР50 и АКР70 через 3 и 6 месяцев были статистически значимыми, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследованиях I, II и V улучшение частоты ответа АКР20 по сравнению с плацебо наблюдалось через 2 недели. В исследовании II, III и IV частота ответов по критериям АКР сохранялась до 12 месяцев среди пациентов, получавших Кселянз. В продолжающихся открытых дополнительных исследованиях частота ответов по критериям АКР сохранялась в течение 3 лет.
За 3 месяца (исследования I и V) и за 6 месяцев (исследования II, III и IV) контролируемой части исследований пациенты, получавшие Кселянз в дозе 10 мг два раза в сутки, показали более высокую частоту ответа, в сравнении с пациентами, получавшими Кселянз в дозе 5 мг два раза в сутки.
В исследовании III частота ответа АКР70 на 6-м месяце в группах Кселянза была значительно выше, чем в группе адалимумаба, при дозах Кселянза 5 и 10 мг два раза в сутки.
Эффект от лечения пациентов был одинаков вне зависимости от статуса ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, количества ранее проведеных курсов лечения или течения заболевания. Ответ на лечение возникал быстро (в исследованиях I, II и V уже на 2-й неделе), и степень выраженности ответа продолжала повышаться во время лечения. Как и общий ответ по критерию АКР среди пациентов, получавших Кселянз в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки, каждый компонент ответов по критериям АКР непрерывно улучшался с момента начала лечения, включая: число болезненных и отекших суставов, общая оценка состояния врачом и пациентом, показатели индекса нетрудоспособности, оценка степени болезненности и уровень СРБ, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с МТ или другим БПРП во всех исследованиях.
В исследованиях фазы 3 средний исходный показатель активности заболевания (DAS28-4(ESR)) у пациентов составил 6,1–6,7 баллов. На 3-м месяце у пациентов, получавших Кселянз в дозе 5 и 10 мг, наблюдалось значительное снижение показателя DAS28-4(ESR) относительно исходного (среднее улучшение) до 1,8–2,0 и 1,9–2,2, соответственно, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (0,7–1,1). На 6-м месяце доля пациентов, достигших клинической ремиссии DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6), в исследованиях II, III и IV была значительно большей среди пациентов, получавших 5 и 10 мг Кселянза (6–9 % и 13–16 %, соответственно), в сравнении с 1–3 % среди пациентов, получавших плацебо. В исследовании III на 6-м месяце схожий процент пациентов достиг DAS28-4(ESR) < 2,6 в группах адалимумаба и Кселянза в дозе 5 и 10 мг два раза в сутки.
В объединенном анализе исследований фазы 3 доза Кселянза 10 мг два раза в сутки по многочисленным оценкам признаков и симптомов заболевания была более эффективной, чем доза 5 мг два раза в сутки, по улучшению относительно исходных показателей (частота ответов АКР20, АКР50 и АКР70), среднему изменению от исходного показателя DAS28 и достижению искомого состояния активности заболевания (DAS28-4(ESR) либо < 2,6, либо 3,2). Большие преимущества дозы 10 мг в сравнении с 5 мг также были продемонстрированы более строгими показателями, т. е. оценкой частоты ответов АКР70 и DAS28-4(ESR) < 2,6.
Функциональный статус и результаты по состоянию здоровья
Пациенты, получавшие Кселянз, продемонстрировали значительно большее улучшение функционального статуса, оцененного по HAQ-DI, по отношению к исходному, чем пациенты в группе плацебо, на 3-м месяце (исследования I, II, III и V) и на 6-м месяце (исследования II и III). В исследованиях I и II существенные улучшения (по сравнению с плацебо) наблюдались уже на 2-й неделе. В продолжающихся открытых дополнительных исследованиях улучшения сохранялись в течение 36 месяцев. Кселянз в дозе 5 мг два раза в сутки показал схожие с адалимумабом снижения значений HAQ-DI по отношению к исходным, а Кселянз в дозе 10 мг два раза в сутки показал статистически значительно большее снижение индекса HAQ-DI.
Оценка связанного со здоровьем качества жизни пациентов выполнялась по «Краткому опроснику оценки общего состояния здоровья» (SF-36). Во всех исследованиях на 3-м месяце пациенты, получавшие Кселянз в дозе 10 мг два раза в сутки, показали значительно большее улучшение по сравнению с исходным уровнем, чем принимавшие плацебо, во всех частях опросника SF-36 и по обеим итоговым шкалам (индекс физического здоровья, индекс психического здоровья). Эти результаты также относятся к пациентам, получавшим Кселянз в дозе 5 мг два раза в сутки в исследованиях I, IV и V. Средние улучшения показателей по опроснику SF-36 в исследованиях III и IV сохранялись в течение 12 месяцев.
В сравнении с плацебо Кселянз на 3-м месяце продемонстрировал значительно большие улучшения показателя утомляемости от исходного значения (шкала FACIT-F (Оценка функционального статуса при терапии хронического заболевания — утомляемость.)). В исследованиях III и IV улучшения сохранялись в течение до 12 месяцев.
Улучшение качества сна оценивалось на 3-м месяце во всех исследованиях с помощью Опросника по оценке влияния лечения на сон (MOS-Sleep). Пациенты, получавшие Кселянз в режиме два раза в сутки, показали значительно большие улучшения по сравнению с исходным уровнем, чем получавшие плацебо, в исследованиях II, III и IV. В исследованиях III и IV средние улучшения сохранялись в течение до 12 месяцев.
Улучшение работоспособности оценивалось с помощью опросника ограничения трудоспособности (WLQ) на 3-м месяце во всех исследованиях. Пациенты в исследованиях III, IV и V, получавшие Кселянз в дозе 10 мг два раза в сутки, показали значительно большее улучшение относительно исходного уровня в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. В исследованиях III и IV у пациентов, получавших Кселянз в дозе 10 мг два раза в сутки, улучшения сохранялись в течение до 12 месяцев.
Фармакокинетические свойства
Фармакокинетический профиль тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 0,5–1 часа), быстрым выведением (период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системного воздействия. Концентрации стационарного состояния при приеме препарата в режиме два раза в сутки достигаются через 24–48 часов с незначительным накоплением.
Всасывание
Абсолютная биодоступность составляет 74 %. Совместный прием Кселянза с пищей с высоким содержанием жира не приводил к каким-либо изменениям значений AUC, в то время как Cmax снизилась на 32 %. В клинических исследованиях тофацитиниб принимался вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Объем распределения препарата составляет 87 литров. Тофацитиниб связывается с белками крови приблизительно на 40 %. В основном тофацитиниб связывается с альбумином. Действующее вещество равномерно распределяется в эритроцитах и плазме крови.
Метаболизм
Метаболизм тофацитиниба осуществляется главным образом посредством CYP3A4 с незначительной ролью фермента CYP2C19. В исследовании с применением маркированного радиоактивной меткой препарата более 65 % от общего количества циркулирующего в крови радиоактивного вещества было отнесено на счет неизмененного препарата; оставшиеся 35 % были циркулировали в виде 8 метаболитов, при этом доля каждого отдельного метаболита составляла менее 8 % от общего количества радиоактивного вещества.
Выведение
Приблизительно 70 % тофацитиниба и его метаболитов выводятся через печень, оставшиеся 30 % выводятся через почки.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степеней значение AUC было выше на 37 %, 43 % и 123 % соответственно в сравнении со здоровыми пациентами. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью роль гемодиализа в общем клиренсе тофацитиниба была относительно небольшой.
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степеней значение AUC было выше на 3 % и 65 % по сравнению со здоровыми пациентами. Исследования на пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетика препарата у детей не установлена.
Доклинические данные
В доклинических исследованиях наблюдаемое воздействие на иммунную и кроветворную системы было связано с фармакологическими свойствами тофацитиниба (ингибирование JAK). Вторичные эффекты иммуносупрессии, например, развитие бактериальных и вирусных инфекций и лимфом, наблюдались при назначении клинически значимых доз. Среди других явлений, наблюдавшихся при дозах, значительно превышающих клинические, отмечено воздействие на печень и желудочно-кишечный тракт.
Судя по результатам серии исследований in vitro и in vivo на предмет возникновения генных мутаций и хромосомных аббераций тофацитиниб не обладает мутагенными или генотоксическими свойствами.
Канцерогенный потенциал тофацитиниба оценивался в 6-месячном исследовании канцерогенности на трансгенных мышах линии rasH2 и в 2-годичном исследовании канцерогенности на крысах. При введении мышам в дозе до 200 мг/кг/сутки (что соответствует 38-кратному системному воздействию на людей дозы 5 мг два раза в сутки, оценка по несвязанному веществу) тофацитиниб не обладал онкогенными свойствами. У крыс наблюдалось развитие доброкачественных опухолей клеток Лейдига, однако, с учетом паттерна их образования, это не свидетельствует о риске появления подобных опухолей у людей. Гиберномы (злокачественные опухоли бурой жировой ткани) наблюдались у самок крыс при дозах ≥ 30 мг/кг (AUC несвязанного препарата превышает AUC у человека при дозе 5 мг два раза в сутки приблизительно в 83 раза). Точный механизм их формирования неясен, тем не менее, нельзя исключить вовлечение основного фармакологического эффекта тофацитиниба и стимуляцию симпатической нервной системы. У крыс среди наблюдаемых доброкачественных ангиом (при 11-кратном превышении системного воздействия у человека после приема 5 мг два раза в сутки) преобладали лимфангиомы с неизвестным механизмом образования. Свидетельств возникновения гемангиосарком не обнаружено.
Доброкачественные тимомы наблюдались только у самок крыс, получавших дозу 100 мг/кг/сутки, уменьшенную до 75 мг/кг/сутки (AUC несвязанного препарата примерно в 187 раза выше AUC у человека после приема 5 мг дважды в сутки). Предполагается, что возникновение тимом является вторичным эффектом сохраняющейся иммуносупрессии. То же самое относится и к лимфомам, наблюдаемым у обезьян. Лимфомы обнаружены у 3 из 8 взрослых и у 0 из 14 неполовозрелых обезьян, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг/кг два раза в сутки. Уровень невыявления вредных эффектов (NOAEL) для лимфом составил 1 мг/кг два раза в сутки (в 1,1 раз больше, чем системное воздействие на организм человека после приема 5 мг два раза в сутки (оценка по AUC вещества, не связанного с белками плазмы крови)). Следовательно, риск возникновения лимфом у пациентов, получающих дозу препарата 5 мг два раза в сутки, не может быть исключен (см. раздел «Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании»). Гиперплазия лимфоидных фолликулов у этого вида не связана с гиперпла�
More
Less
Experience
Years of experience: 13. Registered at ProZ.com: Jun 2015.
Expertise 
Portfolio