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Korean to English: Development of a Micro Pump with a Reservoir under Pressure General field: Tech/Engineering Detailed field: Medical: Instruments
Source text - Korean 레져버에 압력이 가해지는 환경에서의 미소 정량 토출 펌프의 개발
체내 이식형 약물전달 펌프로 널리 사용되고 있는 것은 척수강 내 약물주입기(Intrathecal Drug Administration System, ITDAS)로 주로 극심한 통증이 수반되는 암 환자 및 만성통증환자의 통증치료에 사용되고 잇고 뇌성마비 및 경련성 증상 환자에게도 활용되고 있다. 암 환자의 중증 또는 만성 통증 조절을 위한 이식형 척수 강 내 약물주입기는 통증을 전달하는 신경 경로인 척수에 직접 약물을 투여함으로써, 전통적인 방법인 경구 투여의 300배, 정맥 투여의 100배 이상의 효과를 나타내며, 약물의 전신 순환에 의한 부작용은 거의 없다고 알려져 있다(1).
척수 주입식 통증 치료법을 위한 이식형 약물주입기의 개념은 1969년 Buchwald 그룹에 의해 처음 도입되었고, 1975년 ‘single-rate infusaid pump’를 사용하여 임삭적용에 성공한 것을 계기로 1970년대 후반 여러 회사들이 연구 개발에 참여하며 발전되어 왔다. 초기에는 당뇨병 환자들을 위한 인슐린 펌프 개발로 시작되었고, 1970년대 후반 Medtronic사가 통증 조절과 경직에도 사용할 수 있는 약물 주입의 용도로 개발하기 시작하며 현재의 모습을 갖추게 되었다(2). Medtronic사에서는 무 전원으로 초기에 세팅해 놓은 일정한 유속으로만 사용되는 펌프로서 Isomed constant flow infusion system을 만들어 오랜 기간 의료계에 공급해오고 있다. Codman사의 Codman3000은 가압형 약물저장고에서 제공되는 압력을 활용하여 약물을 전달한다(3). 유속은 정교한 밸브를 사용하여 조절하는 방식을 택하여 따로 전원이 필요하지 않는다. 현재 전 세계적으로 널리 상용되고 있는 체내 이식형 약물전달 의료기기를 제공하는 Tricumed사, Medtronic사, Codman사의 제품들은 리필 포트, 밀폐형 구조 시스템, 티타늄의 재질, 정밀한 액츄에이터(펌프, 밸브 등), 내장형 베터리 등의 공통적인 특징들을 가지고 있다(2,3).
약물 저장고는 밀폐형 구조에서 작동하기 때문에 약물이 빠져나감으로 생기는 음압을 해결하기 위해서 압축 가스(Propellant gas : 특정 온도에서 압력을 발생시키는 보상 기체)를 이용하는 주름 상자(Bellows)형태의 가압형 약물 저장고를 사용한다. 약물 저장고의 내부는 벨로우즈의 얇은 판에 의해 압축, 팽창이 가능하도록 설계되어 약물실과 압축가스실로 나뉘며, 압력차에 의해 일정량의 약물이 척수 내로 이송된다. 이러한 구조는 펌프를 구동할 추가적인 에너지원이 필요 없는 장점이 있으나 정밀한 약물 주입 패턴을 조절하기 힘들다는 단점이 있다(4).
현재 체내 이식형 약물주입기는 체외 무선 조정기를 통해 약물 주입량과 패턴을 환자 상태에 알맞게 설정할 수 있는 방식을 채택하며, Medtronic사의 ‘Synchromed’가 대표적인 제품이다. 이 의료 기기는 약물실과 저압가스실로 구성된 약물 저장고와 튜브, 롤러, 하우징을 사용한 연동 펌프(Peristaltic pump) 방식의 마이크로 펌프를 구동부로 사용하였다(2). 이러한 구조의 연동 펌프는 튜브가 롤러의 구동 방향으로 밀리며 역류가 발생하는 Flowback 현상이 보이게 되어 정량 토출 제어에 어려움이 있다(5). 또한 체내 이식형 약물 주입기는 체내에서 수년 동안 내장형 배터리로 구동되어야 하므로 저전력 및 소형화에 적합한 전용 펌프의 개발이 필요하다.
이에 본 논문에서는 솔레노이드 밸브를 이용한 새로운 방식의 마이크로 펌프 시스템, 약물의 저장과 리필이 가능하며 압축 기체를 이용하는 약물 저장고, 그리고 체외에서 약물 주입 양, 패턴 그리고 시간을 조절할 수 있는 무선 통신 및 제어기 시스템을 제안하였다.
해석 및 실험을 통해 각 시스템의 설계 변수를 도출하였다. 약물 주입 펌프의 소형화된 제품을 제작하였다. 약물 저장고에 가해지는 압력의 영향으로 약물 토출량의 변화를 확인하기 위해 체외 실험(in vitro test)을 통해서 성능을 검증하였다.
2. 시스템 구성 요소 설계
Fig.1 은 본 논문에서 제안하는 체내 이식형 약물 주입 펌프의 모습이다. 약물을 저장하는 벨로우즈 형태의 약물 저장고와 약물을 이송하는 마이크로 펌프, 그리고 펌프를 구동하는 제어기 및 체외에서 약물 주입 패턴의 조절을 가능하게 하는 무선 통신 모듈로 구성된다. 약물은 약물 저장고에서 멸균 필터, 마이크로 펌프, 그리고 척수강 내 약물 투입 부위로 연결시켜 주는 카테터(Catheter) 순으로 이송된다. 약물 주입기가 복부 내 피하부위에 이식된 후, 펌프가 구동되면 저장고의 약물이 카테터를 통해 환자의 척수강 내에 투여되어 통증 완화를 조절하게 된다.
2.1 연동 펌프의 설계 및 한계 확인
Fig.2은 Medtronic사의 체내 이식형 약물 주입 펌프 ‘Synchromed’의 액츄에이터로 사용되고 있는 연동 펌프의 구조이다. 이는 롤러, 하우징 그리고 튜브로 구성 되어있다(6). 롤러와 하우징이 일정 간격을 유지하며 회전하며 흡입, 포집, 배출의 3단계로 약품을 송출한다(7). 연동펌프는 배출 단계에서 롤러와 하우징의 간격이 멀어지며 공간이 생기고, 빈 공간을 채우기 위해 역류가 발생하여, 유속이 음의 값을 갖는 Backflow현상과, 역류에 의해 유량 값이 주기적으로 줄어드는 Fluctuation 현상이 발생한다(5). 유속이 0 이하로 떨어지며 역류가 발생하고, 이로 인해 정량 토출 제어에 어려움이 존재한다. 이는 마이크로 스케일에서는 매우 큰 차이를 일으킬 수 있다(8).
이에 따라 연동 펌프 모듈을 제작하게 되었고 실험을 통하여 롤러가 하우징에서 벗어나면서 Backflow현상이 발생하여, 유속이 급격하게 감소하는 것을 직접 확인하였다. 또한 튜브의 빈 공간을 채우기 위해 역류가 발생하는 것도 확인하였다. Fig.3 는 연동 펌프의 문제점을 확인하기 위해서 제작한 연동 펌프 모듈이며, DC모터로 구동이 되고 기어박스를 통해 감속하여 연동 펌프와 연결된 기어를 회전시켜 펌프가 작동된다. Fig.4 는 제작한 연동 펌프 모듈을 사용하여 유속의 변화를 측정한 그래프이다. 3주기 마다 Fluctuation이 발생하는 것을 확인할 수 있다.
2.2 솔레노이드 밸브를 이용한 펌프 설계
2.2.1 펌프의 구조와 원리
솔레노이드 밸브는 전기적 힘을 이용하는 전자석의 원리로 작동하며, 전류를 가하면 자기장을 형성하여 철심을 이동시켜 구동한다(9). 솔레노이드 밸브 2개를 약물 이송 라인(Transport line)에 연결하고, Inlet과 outlet 부분을 완전하게 차단할 수 있는 시스템을 설계하였다. 전류가 가해지면 자기장을 형성하여 밸브가 열리며 약물이 흐르게 된다. 솔레노이드 밸브를 연결하는 라인 중심부에는 실리콘 고무 막이 존재하고, 이의 탄성에 의한 복원력으로 약물이 외부로 토출 된다. 수 마이크로 리터의 미소 단위의 유량을 정량적으로 토출 할 수 있도록 실리콘 고무의 변형범위와 내부 하우징 스케일을 설계하였다.
Fig.5 는 본 논문에서 제안하는 마이크로 솔레노이드 펌프의 개략도이다. 2개의 솔레노이드 밸브가 튜브 라인과 수직을 이루며 고정되고, 각 솔레노이드 밸브 내부에는 자기장에 의해 수직 왕복 운동을 하는 철심과 복원을 돕는 스프링으로 구성되어 있다. 약물이 이송되는 길은 펌프 헤드 및 펌프 커버, 그리고 실리콘 고무 막으로 구성된다. 솔레노이드 밸브에 전류가 가해지면, 자기장이 형성되어 철심이 위로 상승하며 밸브가 열리게 되어 약물이 흐르게 된다.
2.2.2 약물의 토출량 조절 방식
약물이 이송되는 과정은 시간에 따라서 S1~S4의 4단계의 시간 간격(Step Time)으로 구성된다. S1에서는 Inlet valve가 open되어 압축 가스에 의해 압력을 받고 있는 약물이 그 압력에 의해서 실리콘 고무 막 쪽으로 이동한다. S2에서는 Inlet valve가 close되어 펌프의 내부와 외부의 연결을 차단하고, 이송된 약물에 의해 변형된 실리콘 고무 막에 약물이 고무막 변형범위 내 일정량 저장되어 있다. S3에서는 Outlet valve가 open되어 실리콘 고무 막에 저장되어 있던 약물이 막의 탄성 복원력에 의해서 외부로 배출된다. S4에서는 Outlet valve를 close하여 펌프 내부와 외부의 흐름을 완전히 차단시킨다. S1~S4는 컴퓨터에서 코드로 언제든지 변경시켜 적용할 수 있게 하였다. 이러한 방식에 의해 약물이 외부에서 내부로 흐르는 역류 현상을 방지할 수 있다. Fig. 6 는 솔레노이드 밸브의 open&close방식을 전류로 조절할 수 있는 메커니즘을 설명한 것이다. S4의 시간 간격을 조절하여 펌프의 시간 조절만으로 토출량을 마이크로 단위로 컨트롤 할 수 있다.
2.2.3 펌프의 성능
Fig.7 는 약물 저장고 내부 압력에 따른 펌프의 시간 간격변화에 따른 토출량을 측정한 결과이다. 일정 이상의 시간 간격(S1,S3)을 만족하면, 그 이상의 시간 간격에서도 일정한 유량이 토출 되는 것을 확인할 수 있다. 압력은 0.1~0.4 bar의 범위에서 측정 하였다. 압력이 증가할수록 시간 간격에 대해 유량이 수렴하는 양이 감소하는 것을 볼 수 있다. 0.4 bar 이상의 범위에서 유량이 수렴할 것으로 예상할 수 있다.
체내 이식형 약물 주입기는 저전력을 요구하므로 최소한의 시간 간격을 선정하여서 프로그래밍하여 소비되는 전력을 줄여야 한다(10). S1과 S3의 open시간 간격은 압력에 대해 일정하게 되는 최소의 값을 적용하였다. 이에 따라 실험에 사용된 시간 간격(S1, S3)은 500ms로 설정하여 테스트 하였다.
2.3 약물 저장고 설계
기존의 체내 이식형 약물 주입 장치에 주로 사용되는 밸로우즈 방식의 저장고를 본 논문에서 사용되는 새로운 약물주입기에 맞추어 동일한 재질로 제작하였다. 약물을 밀어주는 힘을 단순한 기계 구조만으로 구동할 수 있어, 다른 전력을 필요로 하지 않아 저전력을 요구하는 체내 이식형 약물 주입 장치에 적합하다는 장점이 있다. Fig. 8 는 본 논문에서 사용되는 밸로우즈와 그것의 커버의 단면도이다.
약물 저장고는 밸로우즈, 압축 가스 그리고 압축 가스를 보관하는 커버로 구성된다. 밸로우즈 내부에는 약물, 밸로우즈 외부에는 압축 가스로 채워진다(11).
밸로우즈의 음압 발생을 해결하기 위해 사용하는 압축 가스인 ‘Isopentane’은 37도에서 약 0.7bar의 증기압 특성이 있으며, 이는 실험을 통하여 구한 일정 약물을 토출하는데 필요한 압력 범위 내부의 값이므로 적당하다(14).
압축 가스의 최소 주입량 를 결정하기 위해, 식 (1)과 (2)를 사용하였다.
(1)
(2)
여기서 n은 몰수, P는 압력, 은 부피, R은 기체 상수, T는 절대온도, M은 분자량, d는 밀도이다(4). 약물 저장고의 가스 저장용량 은 46.449ml이며, 체온 T는 310.65K, 기체 상수 R은 0.082 atm·l/mol·K, 그리고 압축 가스로 사용되는 Isopentane의 증기압 P는 0.7atm, 분자량 M은 72.15g/mol, 밀도 d는 0.62g/ml이다. 식 (1)과 (2)를 통해 압축 가스의 최소 주입량 는 0.308ml로 계산되었다.
기존의 의료기기는 약물 저장고에 약물이 미소량 존재할 때, 약물 토출량이 일정하게 나오지 않는 문제가 발생한다(12). 이를 해결하기 위해, 펌프가 압축가스의 압력을 이용하여 약물이 이송될 수 있도록 개발하였다.
약물 저장고의 내부 약물 용량에 따른 벨로우즈의 압력을 측정하였다. 내부 용량의 90%인 18ml가 남았을 경우와 5%인 1ml이 남았을 경우의 압력 차이는 약 14배로 20kPa의 차이를 보인다. 밸로우즈가 압착되어 압축가스의 압력 영향을 거의 무시하게 되기 때문이다. 내부 용량에 따른 벨로우즈의 압력변화를 측정하기 위해, 벨로우즈는 티타늄 재질의 3/1000 inch의 본 논문에서 제안하는 펌프에 맞춰 설계하였다. Fig. 9 는 약물 용량에 따른 벨로우즈의 압력변화를 나타낸 것이다. 약물 저장고의 총량은 20ml이며, 약물을 약물저장고에 100% 채운 상태에서 5ml간격으로 배출하며 측정하였다. 시간간격은 각 20분씩 주어 압력 변화가 충분히 될 수 있도록 하였다.
2.4 고무 멤브래인 설계
본 논문에서 제시한 펌프의 약물 이송과정은 압축 가스의 압력으로부터 설계된 펌프로 약물이 전달되고 펌프 내부에 존재하는 고무 실리콘 멤브래인이 약물을 저장했다가 밸브가 열림으로써 일정량 저장된 약물이 외부로 토출된다. 목표한 유량인 1 를 토출하기 위해서는 멤브래인의 변형길이량을 예측하고, 그것과 치수를 맞춘 펌프 커버를 설계하였다. 변형정도를 예측하기 위해, Autodest INVENTOR의 Stress Analysis를 사용하였다. 경계 조건은 펌프의 구동시 적용되는 0.3~0.5 atm을 적용하고, 실리콘 고무의 설계 형상은 Fig.11와 같다. 실리콘 고무의 스케일과 실험 조건과 결과는 Table.1 에 표기하였다. Fig.10 은 300kPa에서 충분히 변형된 고무 멤브래인의 쳐짐 정도를 보여준다. 따라서 실리콘 고무의 크기와 재질을 결정하였고 그에 맞춰 커버와 고무를 제작하였다.
2.4 제어기 설계
본 논문에서 제안하는 체내 이식형 약물 주입기는 추가의 외부 전력 공급 없이 내부에 장착된 배터리만으로 장기적으로 구동 가능해야 하므로, 제어기의 전력 소모를 최소화하는 하드웨어 및 소프트웨어의 개발이 필요하다(10). 더욱이 통신선 연결 없이 약물 주입 펌프 제어기가 외부와 통신할 수 있도록 무선 통신 장치가 구현되어야 한다. 이 외에도 의료기기를 사용하는 환자가 약물의 경우에 유속이 음의 값을 나타나는 flowback현상이 마이크로 솔레노이드 펌프를 이용할 시에는 나타나지 않는다. 같은 조건의 실험에서의 측정 시간에 따른 유속의 변화는 Fig .16 에 도시하였다. 일정하게 약물 유속이 유지되며, 세팅된 시간에 따라 정량적으로 토출 되는 것을 확인할 수 있다.
Fig. 11 본 논문에서 사용된 1차 제어기 모듈의 2가지 종류이다. 가로 35mm, 세로 15mm 크기의 기판에 소자들을 배차하였고, 컴퓨터와의 통신 모듈을 배치하여 커넥터로 연결 가능하게 하였다. 제어기 기판과 통신 모듈을 결합한 전체의 두께는 11mm이고, 통신 모듈을 제거하고 펌프 내부에 삽입시의 두께는 9mm이다. 컴퓨터와 항시 통신하여 펌프의 구동 상황을 주시할 수 있게 만든 모듈과 최적화된 시간을 프로그램하여 자동화한 모듈로 구성된다. 수동 모듈(Passive module)은 펌프의 켜짐 과 밸브의 open 시에 LED단자가 ON/OFF를 하도록 프로그래밍 하여 실험 상황을 가시적으로 확인 할 수 있게 하였다. 자동화 모듈(Automation module)은 제작한 펌프 커버에 조립하여 별도의 컴퓨터 통신 없이 최적 시간으로 프로그래밍 된 PCB로 실시간 구동 하도록 제작하였다. 이와 함께 펌프의 구동 상태를 확인해주는 LED 단자도 탈부착이 가능하게 하여, 테스트용과 제품용을 선택하여 펌프의 구동을 볼 수 있다.
소프트웨어에서는 모터 동작이 필요 없는 S4상태에서는 CPU를 ‘대기 모드’로 두어 전력 소비를 최소화 하였다. 코딩에서도 각 S1~S3의 시간 간격을 실험을 통해 얻은 최적화된 수치를 언제든지 변경할 수 있도록 하였다.
Fig.12 는 소프트웨어 모니터이다. ‘Visual C”를 사용하여 개발하였으며, 자체 통신 프로토콜을 고안하여 통신의 신뢰성을 높였다. 약물 주입의 시간 (S4)와 약물 주입의 양을 조절하는 시간 간격(S1~S3)의 변수 입력이 용이하도록 사용자 인터페이스를 구성하였다. 또한 펌프가 구동 후, 약물을 몇 회 토출 하였는지 알 수 있도록 가시적으로 볼 수 있게 하였다.
3. 체외 실험 (in vitro test)
Fig.14 는 in vitro test 평가를 위해 자체 제작한 모의 체내 환경 시스템이다. 에어 레귤레이터로 온도를 조절하여 일정한 온도 조건을 유지하여 압력을 조절할 수 있게 하였다. 또한 온도 조절뿐 만 아니라 외부의 압력이 가해지는 상황에 대한 실험을 수행하기 위해 압력을 가압 또는 감압할 수 있도록 실험 장치를 제작하였다.
.1 약물 저장고 총 토출에서의 1회 토출량
환자에게 투여하는 약물의 주입모드는 ‘주기적 일시 투여’로 대기 시간(S4)의 조절로 약물의 투여량을 조절하는 방식을 선택하여, 양 조절도 용이하고 전력 소모도 최소화하는 형태를 취한다.
개발된 약물 주입기 제품을 사용하여, 약물 주입모드 중 기본적인 투여 방식인 시간 간격(S1,S3 : 300ms, S4 : 4sec)으로 1분에 1번 토출 되는 상황을 모사한 실험을 수행하였다. 약물 저장고의 총 저장량인 20ml에 대해 실험하기 위해 약 2만 번의 펌프 토출을 진행하였다. 1번 토출 당 5초의 시간이 필요하고, 실제 환자가 인체에 삽입하였을 때와 같은 온도인 37도에서 수행하였다. 실험은 2번 진행하여 그 평균값을 구하였으며, 그 결과를 Table. 2 에 도시하였다. 2만 회 투여의 경우 1회당 평균 토출량은 1.0214 이며, 카테터 끝단에서의 유속은 약 1000ul/min으로 확인 되었다. 일정하게 토출되는 것을 확인하였고, 시간에 따른 유속의 변화도 일정하게 나타남을 확인할 수 있었다. 연동 펌프를 사용할 경우에 유속이 음의 값을 나타나는 flowback현상은 볼 수 없다. 같은 조건의 실험에서의 측정 시간에 따른 유속의 변화는 Fig .15 로 도시하였다. 일정하게 약물 유속이 유지되며, 세팅된 시간에 따라 정량적으로 토출 되는 것을 확인할 수 있다.
3.2 내부 압력 변화에 따른 토출량
약물 주입 펌프기 시스템이 체내에 이식 되었을 때 카테터 끝 단(Catheter tip)은 척수강 내에 위치하게 되며 뇌척수액(CSF, cerebrospinal fluid)과 연결된다. 뇌척수액의 압력은 일반적으로 65~195mmH20로 알려져 있다. 척수강 내에 질환이 생길 경우, 카테터 끝 단에 압력이 상승할 수 있다.
신축성 있는 주름 상자 형태를 가지는 벨로우즈는 약물이 빠져나감에 따라 내부 압력이 크게 변화한다. 약물이 거의 빠져나간 1ml가 남았을 시에는 압력의 변화가 5ml남았을 시의 1/5정도로 낮아진다. 이러한 급작스러운 압력의 변화로 벨로우즈에서 약물이 제대로 토출되지 않는 문제점이 있어, Medtronic사의 ‘Synchromed’의 경우는 약물 저장고에 센서를 부착하여 약물이 1ml정도 남았을 시에 알람으로 경고를 해주는 방식으로 일정하게 약물이 전달되지 않을 것을 대비하여 약물을 리필 하도록 권장한다. 따라서 벨로우즈 내부 용량이 변화하는 것에 대응하여 약물이 일정하게 나올 수 있는지 확인해야 한다.
본 논문의 약물 저장고에 사용되는 압축가스는 ‘Isopentane’으로, 기체로 기화되어 사용하는 온도 범위는 27도~37도 이다. ‘Isopentane’의 끓는점은 27.8 도이며, 체내 삽입시의 온도는 약 37도이다. 각각의 온도에서의 압력은 27.8도에서 30kPa, 37.8도에서는 70.6kPa이다. 따라서 내부 온도의 변화를 주었을 때, 압력의 변화는 30~70.6kPa로 선정하였다. 벨로우즈 탄성의 압력 변화을 고려한 압력 범위는 5~90kPa로 하여 실험을 진행하였다. 압력의 변화에 따른 토출량의 변화는 Fig. 16에 도시하였다. 벨로우즈 내부의 압력 변화는 30kPa~80kPa 사이에서 존재하므로, 일정 압력 범위 내로 압축 가스를 주입하면 일정한 유량이 토출되는 것을 확인할 수 있다.
체온 변화의 범위인 35~38도 온도 조건과 벨로우즈에 따른 기압 조건을 추가하여 체내 삽입을 모사한 실험을 하였다. 실험 장치 내부에 약물 주입 펌프를 장착하고, 통신 포트와 연결된 외부 모니터를 이용하여 시간 간격(S1~S4)을 설정하였다. 실험은 약물 대용제(밀도 1.0g/ml)를 사용하였으며, S4 : 1000ms 의 조건을 사용하여 펌프를 구동하였다. 실험 시 카테터를 통해 토출 되는 약물 대용제를 마이크로 유량 측정계를 이용하여 토출량을 측정하였다. 총 10번의 반복실험을 하여 그 평균값을 결과로 사용하였다. 온도 변화에 따른 측정 실험은 Fig. 17으로 나타내었다.
4. 결 론
본 논문에서는 통증을 조절하기 위해 척수강 내로 약물을 주입하는 체내 이식형 약물 주입펌프를 기존의 것과 개발한 펌프를 실험하여 진행하였다. 솔레노이드 밸브로 구동되는 왕복 운동 밸브와 고무 막의 탄성으로 약물을 배출해주는 실리콘 고무 막을 포함한 마이크로 펌프 모듈, 약물의 잔량에 따른 가변 체적을 보상해주는 압축 가스와 벨로우즈로 구성된 약물 저장고 모듈, 그리고 체외에서 약물 주입량을 조절할 수 있는 통신 및 제어기 모듈을 개발하였다. 솔레노이드 밸브를 이용한 마이크로 펌프를 설계하기 위하여, 시뮬레이션 해석 결과로부터 각 압력조건에 따른 압력-유량의 관계를 파악하였다. 제작된 제품으로 체외 실험을 수행하여 성능을 확인하였다. 마이크로 펌프 모듈, 약물 저장고 모듈 및 제어기 모듈에 사용되는 전력의 소비를 최소화하는 방식으로 설계하였다. 실리콘 고무 멤브래인의 변형량을 CAE를 통해 예측하고, 그에 따른 커버와 고무 막을 제작하였다. 그로인해 약물 저장고에서 압력이 변화하더라도 토출되는 유량은 고무 멤브래인의 정해진 최대 변형량에 따라 일정하게 유지된다. 체외 실험으로 체내에 삽입 되었을 때와 유사한 실험 환경을 구사하여 측정하여 온도 범위 내에서 일정하게 유량이 토출 되는 것을 확인하였다.
약물 저장고의 압력이 변하는 환경에서의 유동특성 및 유량제어를 분석하기 위하여, 온도를 변화하여 압축 가스로 압력을 주는 실험과 직접 압력을 가하는 실험을 수행하였고 그에 따른 유속 및 유량을 측정하였다.
Translation - English Development of a Micro Pump with a Reservoir under Pressure
Intrathecal Drug Administration System (ITDAS) is broadly used as an implantable pump for transferring medicines on treatments for cancer patients with severe pain as well as patients with chronic pain. It is also used to treat patients with cerebral palsy or with spasmodic symptoms. The implantable -type injectors used in spinal cords bring greater effect on relieving cancer patients’ serious cases and chronic pain: 300 times better than the traditional oral administration and 100 times better than intravenous injections. Additionally, it is also known to have little to no side effects from the circulation of medicine, for it injects drugs directly into the spinal marrow, which is the channel for transferring the sense of pain(1).
Buchwald Group first introduced the idea of implantable injectors for spinal cord injection type pain relieve in 1969, and they succeeded to clinical implementation of the idea by using single-rate infusaid pumps. Based on this success, the treatment has been improved since the late 1970s as many companies participated in research and development. It began as a development of insulin pumps for diabetes, but in late 1970s Medtronic redesigned it as an inject for pain and stiffness relieve, which eventually brought to the current level of development. Medtronic has been developed and supplied the iosmed constant flowinfusion system, which operates only according to the initial flow level setup with no power required. Codman3000, by Codman, utilizes the pressure from the pressurized reservoir in order to transfer the drug (3) . The flow is controlled by a sophisticated valve and thus does not need any electrical power. All the products from Tridumed, Medtronic, and Codman, which are the world-wide major providers of implantable drug transfer equipment, share the same attributes such as refill ports, an airtight structure system, usage of titanium, precise actuators (pumps, valves, etc.), built-in batteries (2,3).
The reservoir for the injector uses a bellows-shaped pressurized reservoir using propellant gases in order to solve the problematic negative pressure caused due to the drainage of the drug under the airtight structure. The interior of the reservoir is designed to allow compression and expansion due to the thin plate of the bellows. It has two parts – a drug room and a propellant gas room, which transfers a certain amount of drug to the spinal cords by the difference in pressure. This type of structure has an advantage on not needing extra power sources to run the pumps, but on the other hand, it also makes it hard to control meticulous injection patterns.
Current implantable injectors, such as Sychromed by Medtronic, use an external remote control in order to handle precise doses and patterns customized by the patients. This equipment uses reservoir, consisting of drug room and low-pressure gas room, as well as the peristaltic micro pump, which uses tubes, rollers, and housing as the operator (2). This type of peristaltic pumps sometimes shows a flowback, which causes a counterflow as the tube gets pushed towards the rollers’ drive direction. Thus, it makes us difficult to control the exact amount of discharge. Moreover, it is necessary to develop a low-power and smaller pumps as the implantable injectors must run within the body on the built-in batteries for several years.
Therefore, this article proposes new micro pump system using solenoid valves, a reservoir that allows users to store and refill the drug and uses propellant gas, and a wireless communication and control system that allows users to externally control doses of drug, injecting patterns, and time.
The article deducted design parameters through analysis and experiments, designed a miniaturized product of the injecting pump, and verified the performance to check the change in drug discharge due to the pressure in the reservoir by conducting in vitro tests.
2. Designing the System Structural Elements
Fig.1 shows the illustration of proposed implantable injecting pump. It consists of the bellows-shaped reservoir, micro pump that transfers drug, the controller that operates the pump, and the wireless communication module which allows to externally control the injection patterns. Medicine gets transferred from the reservoir to the sterilizing filter, to micro pumps, and to the catheter that connects to the spinal cord where the drug gets injected. After the injector gets implantable into the hypoderm on abdomen, once the pump starts running, the drug from the reservoir gets transferred to the spinal cord of the patient through catheter, and it helps relieve the pain.
2.1 Designing peristaltic pumps and limit confirmation
Fig.2 shows the peristaltic pump used as the actuator for Synchromed, an implantable injection pump by Medtronic. It consists of rollers, housing, and a tube (6). The roller and tubes keep a constant distance and rotate to discharge the medicine in three steps: suction, collection, and discharge. During the discharging stage within the peristaltic pump, the roller and housing move away from each other, which creates an empty space. This then creates counterflow to fill in the space, which causes backflow, flow with negative speed, and fluctuation, the periodic decrease in flow due to the counterflow(5). The flow speed drops below zero, and thus causes back flow, which then refrains users to control the exact amount of discharge. It can create a great difference especially in a micro-scale setting.
Accordingly, we created a peristaltic pump module and verified that flow speed drastically gets decreased due to the backflow caused by the roller deviating from the housing. Also, it is confirmed that the backflow occurred to fill in the empty space within the tube. Fig.3 illustrates the peristaltic pump module to verify the problems of the pump. It is run by a DC motor, and it rotates the gear connected to the pump decelerating through the gear box to operate the pump. Fig.4 is a graph showing the difference in flow speed suing the pump module. It is shown that fluctuation occurs repeatedly on every third cycle.
2.2 Designing the Pump using the Solenoid Valve
2.2.1 Structure and Fundamentals
Solenoid valves operates by an electromagnet using electric power. When there is a flow of electricity, it creates magnetic field and moves the iron core. We have designed a system where the inlet and outlet parts are completely isolated while the two of solenoid valves are connected to the transport line. When there is an electric flow, the magnetic field is created and thus opens the valve, discharging medicine. There is a silicone rubber membrane where the valves are connected in the middle, and its elastic restoring force causes the drug to be discharged outwards. We have designed the transforming range of the silicone rubber and the internal housing scale in order to properly discharge a few microliters of extremely small amount of flow.
Fig.5 shows an outline design of the proposed micro solenoid pump. Two solenoid valves is fixed perpendicular to the tube lines, and there are an iron rod reciprocating vertically due to the magnetic field and a spring assisting the restoration process. The transport line consists of a pump head, a pump cover, and the silicone rubber membrane. When there is an electric charge on the valves, a magnetic field is created. And this causes the iron rod to move upwards, which opens the valve to discharge the medicine.
2.2.2 Discharge Amount Control Method
The transportation process consists of four step time from S1 to S4 according to time. In the S1 stage, the inlet valve opens, and the medicine, which was under pressure by propellant gas, moves to the silicone rubber membrane due to the pressure. In the S2 stage, the inlet valve gets closed, which blocks the connection between the inside and outside the pump. Also the transported medicine is stored behind the silicone rubber membrane, which is transformed due to the medicine. During the S3 stage, the outlet valve opens, and the stored medicine gets discharged outside due to the elastic restoring force of the membrane. In the S4 stage, the outlet valve gets closed in order to completely block the flows inside and outside the pump. All the four stages can always be modified and applied in the computer by coding. By applying this method, we are able to prevent the backflow, which the medicine flows from outside to inside. Fig. 6 explains the mechanism behind the control of solenoid valves’ opening and closure using electric flow. The users can control the amount of discharge within the micro scale by changing the S4’s time interval, which then changes the pump’s time interval.
2.2.3 Performance
Fig.7 shows the changes of discharging amount by varying the time interval of the pump and the internal pressure in the reservoir. Once it satisfies a certain time period (S1, S3), the pump continues to discharge constant flows after the time period. The pressure was measured within 0.1-0.4 bar range. As the pressure increases, the amount of increase in flow amount per time interval decreases. It can also be predicted that the flow amount will converge on greater than 0.4 bar.
ITDAS requires low power, and thus it is crucial to program to minimize the time periods in order to save electricity consumption (10). We applied the minimum value to be constant on pressure when choosing the opening time period for S1 and S3. Therefore, S1 and S3 set to be 500ms for the purpose of this experiment.
2.3. Reservoir Design
We made the bellows-type reservoir, which is often used in most implantable injectors, customized to the new injectors used in this article. Because simple mechanical structure could produce enough power to push out the drug, it is suitable for implantable injectors, which requires low power as it does not have external energy sources. Fig. 8 illustrates a cross section of the bellows and its cover used in this experiment.
The reservoir consists of the bellows, propellant gas, and the cover that holds the gas. Drug stays inside the bellows, and propellant gas gets stored outside the bellows. Isopentane, the propellant gas we use to fix the negative pressure inside the bellows, shows characteristics of 0.7bar of vapor pressure at 37 C˚, and this is suitable for the experiment as it is within the proper pressure values for discharging constant flow of drug (14). In order to figure out the minimum propellant gas amount, , we have used the following formulas:
(1)
(2)
In these formulas, n refers to 몰수; P refers to pressure; refers to volume; R refers to기체 상수; T refers to refers to the absolute temperature; M refers to molecular weight; and d refers to density (4). The reservoir’s capacity, , is 46.449ml; body temperature, T, is 310.65K; and 기체 상수, R, is 0.082 atm·l/mol·K. Also, the pressure of isopentane, P, which is used for the propellant gas, is 0.7atm; its molecular weight, M, is 72.15g/mol; and its density, d, is 0.62g/ml. Based on formula (1) and formula (2), we were able to calculate the minimum amount of propellant gas injection, , which is 0.308ml.
Most existing equipment discharge drug inconsistently when there is small amount of drug left inside the reservoir. To solve this problem, we have developed the pump so that it can use pressure of the propellant gas to transport the leftover drug. Here, we have measured the difference in pressure inside the bellows depending on the amount of leftover drug in the reservoir. The difference between the air pressure when there is 18ml of drug left, which is 90% of the total volume, and when there is 1 ml left, which is 5% of the total volume was about 14 times, which was 20kPa. It is because the bellows gets compressed and thus there is little to no effect on it by the pressure from the propellant gas. In order to measure the changes in pressure of the bellows depending on its capacity, we have designed it to be 3/1000 inches using titanium, fitting to the proposed pump. Fig.9 shows changes in pressure of the bellows depending on the amount of drug. The total capacity of the reservoir is 20ml, and we filled the drug inside the reservoir 100% and discharged it by 5ml each time. The time interval was 20 minutes so that there is enough time to completely change the pressure inside the bellows.
2.4 Designing the Rubber Membrane
The transfer process of the drug using our proposed pump is the following: first, the drug gets transported to the pump by the propellant gas pressure; then the silicone rubber membrane inside the pump holds the drug; and when the valve gets opened, a certain amount of drug that was stored gets discharged outside. In order to discharge our goal, 1 of drug flow, we first estimated the amount of transformation of the membrane and then designed a pump cover to match the amount. In order to estimate the modified amount, we have used the Stress Analysis by Autodest INVENTOR. The boundary condition for the experiment was from 0.3 atm to 0.5 atm, which is applied when the pump is running, and the designed shape of the silicone rubber is shown in Fig.11We have recorded the scale of the silicone rubber as well as the condition and result of the experiment in Table. 1. Fig.10 shows how sagging the transformed rubber membrane was on 300kPa. Therefore, according to this result, we have decided the size and material of the silicone rubber and have made the cover and the rubber accordingly.
2.4 Designing the Controller
The proposed implantable injector in this article must be able to run solely on the built-in batteries for a long time without any external energy supply, and therefore, it is crucial to develop hardware and software to minimize the controller’s power consumption. Moreover, it is essential to create a wireless communicator so that the injector can communicate with outside of the body with no need of external cables. Additionally, there is no flowback, meaning the flow speed goes below zero, when the micro solenoid pump was used for the equipment. We have illustrated the changes in flow speed by time measured under the same conditions in Fig. 16. It is shown that the flow speed remains consistent and that the exact amount gets discharged according to the time set up.
Fig 11 shows two different types of the preliminary control module used in this article. We have placed the units on the board of 35mm by 15mm, and the communicator module with a computer is also place in a way that it could be connected with the computer using a connector. Total thickness of the control board and the communicator module is 11 mm, and thickness of the board without the module when inserted inside the pump is 9 mm. One module is to monitor how the pump is operated by constantly communicating with the computer, and the other is an automated module with optimized time programmed. We have designed the passive module to check visually by programming the LED to be turn on and off every time when the pump is on and the valve gets opened. Moreover, the LED socket that indicates the pump’s running condition is detachable, so that users can choose to run a test or with an actual product to see how the pump is running.
In terms of software, we have minimized the power consumption by setting CPU on a sleep mode when it is on S4, which does not require the motors to be running. In the coding part, we have also allowed the users to feely change the time intervals for S1, S2, and S3 to the optimized values from the experiments. Fig.12 shows the software monitor. We have developed it using Visual C, and we also designed a customized communication protocol to improve the communication reliability. Additionally, we have organized the user interface in a way that enables for user to easily change variables for S4, amount of time for injection, as well as S1 through S3, time to control the amount of injection. We also allowed the users to visually confirm the number of discharges once the pump starts to run.
3. In Vitro Test
Fig. 14 is showing the body environment simulation system that we have designed specifically for the in vitro test. We have used the air regulator to maintain a constant temperature to control the pressure. Moreover, not just for the temperature control, but also for the case of external pressure, we have designed the device in a way that the users can add or reduce the pressure in order to experiment.
3.1 The one-time amount of Discharge out of the Total Discharge from the Reservoir
We have chosen the periodic one-time injection, which is to control the doses by controlling the stand-by time (S4), and this allows users to easily control the dose amount as well as to minimize the power consumption. Using our proposed injector, we have conducted a simulation experiment with the basic type of injection -- the drug is discharged once every minute. In order to experiment on the total capacity of the reservoir, 20ml, we have conducted 20,000 times of discharges. Every time it discharges drug, it takes 5 seconds, and we also set the temperature to be 37 C˚, which is the same as when a patient injects it to his or her body in real life. We have conducted the experiment twice and calculated the average, which is shown in Table.2. In the case of 20,000 times of injection, an average discharge amount per injection was 1.0214, and the flow speed at the tip of the catheter was 1000ul/min. We have also confirmed that the discharge was consistent as well as changes in flow speed as time goes by. We could not examine a flowback, a flow speed below zero, when using the peristaltic pump. Changes in flow speed by measurement time under the same condition are shown in Fig.15. The flow speed is consistent, and the amount of discharge was also consistent according to the set time.
3.2 The Amount of Discharge According to the Changes in Internal Pressure
When implanted inside the body, the catheter tip of the injector is located inside the spinal cord and is connected to the cerebrospinal fluid (CSF). CSF pressure is generally known to be 65 to 195 mmH20. If there is an infection inside the spinal cord, the pressure on the catheter tip could increase.
Pressure within the flexible bellows changes drastically as the drug gets drained. If there is 1ml of drug left, which is almost all drained, the change in pressure decreases by one fifth of the change when there is 5 ml. This kind of drastic changes in pressure cause the drug to be improperly discharged from the bellows. Therefore, Medtronic added a sensor to the reservoir so that its product, Synchromed, sets an alarm to go off when there is 1 ml of drug left inside the reservoir. This way it can recommend the users to refill the drug so that the drug would be transferred properly at any time. Thus, we must confirm that the drug can be discharged consistently even when there is a change in capacity of the bellows.
The propellant gas used inside the reservoir in this article is isopentane, and it gest evaporated between 27 C˚ and 37 C˚. It gets boiled on 27.8C˚, and when it is injected inside the body, the temperature is 37 C˚. Its pressure on 27.8C˚ is 30kPa, and 70.6kPa in 37.8 C˚. Therefore, change in pressure when there is change inside the reservoir is set to be between 30 kPa to 70.6kPa. The experiment is conducted within the pressure range of 5 kPa to 90 kPa, considering the change in elastic pressure of the bellows. Fig .16 shows changes in the discharged amount according to the change in pressure. Pressure inside the bellows changes within 30kPa to 80kPa, so we can examine that there is consistent flow discharged when the propellant gas is injected within a certain pressure range.
We also have conducted an experiment to simulate an internal injection setting the temperature range of 35-37 C˚, which is an actual body temperature range, and also adding a pressure condition in the bellows. We have installed the pump inside the device and set up the time intervals (S1-S4) using the external monitor connected to the communication port. We have used an alternative for drug (density 1.0g/ml) and run the pump with S4 being 1000ms. During the experiment, we have used a micro flow meter to measure the amount of discharge from the catheter. We have repeated the same experiment 10 times and used the average for the result. Fig.17 illustrates the experiment by temperature change.
4. Conclusion
In this article, we have experimented on our newly-developed pump, comparing with a pre-existing peristaltic pump, used for Intrathecal Drug Administration System (ITDAS), which injects drugs into the spinal cords in order to relieve pain. We have developed a reciprocation motion valve that is run by a solenoid valve, a micro pump module that includes a silicone rubber membrane, which discharges drug using the elasticity of the rubber membrane, a reservoir module with a bellows and a propellant gas, which compensate the variable volume due to the amount of drug left, and a communicator and controller module, which allows user to control drug doses externally. In order to design the micro pump using the solenoid valve, we have examined the relationship between the pressure and flow amount by each pressure condition from the simulation results. We have designed to minimize the energy consumed in the micro pump module, the reservoir module, and the controller module. We have also estimated the transformation amount of the silicone rubber membrane using CAE and crafted the cover and the membrane accordingly. Therefore, even if there is a change of pressure inside the reservoir, the amount of discharge remains consistent according to the fixed maximum transformation amount of the rubber membrane. Additionally, from the in vitro test, we have confirmed that it discharges drug consistently within the temperature range by simulating an environment when the device is injected inside the body.
In order to analyze the flow control and flow movement characteristics under the environment where the pressure inside the reservoir changes, we have conducted an experiment to increase the pressure by changing the temperature, which makes the propellant gas to push, and another experiment to simply increase the amount of pressure, and then we have measure the flow speed and flow amount according to the experiments.
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Experience
Years of experience: 1. Registered at ProZ.com: Mar 2016.
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Bio
Hye Min (Heather) graduated from Gabelli School of Business, Fordham University majoring in Information Systems and minoring in Computer Science.
She has been in the translation industry for about 8 years, on and off, as a freelancer. However, this recent year, she has worked on intense translation jobs with engineering and IT focused fields.
Her main fields of expertise are business, cosmetics, and IT. But she can always work with other fields as she as broad experiences in many other fields such as medicine, veterinary, chemistry, and engineering.
Her priority goal at Proz, as a beginner member, is to build up a credible portfolio on her fields of expertise.
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