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German to English: Article Neue Zürcher Zeitung 4 March 2009 General field: Medical
Source text - German Frühkindliche Erlebnisse hinterlassen Spuren auf der DNA
Kindsmissbrauch scheint epigenetische Veränderungen hervorzurufen
Eltern prägen die emotionale Entwicklung ihrer Kinder. Wie Studien an Ratten und Menschen zeigen, geschieht dies auch über Veränderungen der Gen-Aktivität. Diese können ein Leben lang anhalten. Ob sie auch an die Enkel weitergegeben werden, ist aber noch offen.
Johannes Gräff
Frühkindliche Erfahrungen legen laut der Entwicklungspsychologie den Grundstein für die emotionale Entwicklung eines Menschen. Sind Kleinkinder körperlicher Bestrafung oder Missbrauch ausgesetzt, kann dies später im Leben zu starken psychischen Leiden wie Depressionen führen. Aber nicht nur extreme Formen frühkindlicher Erlebnisse hinterlassen Spuren: Andauernde Strenge oder emotionale Kälte ziehen nicht selten eine erhöhte Stressanfälligkeit oder spätere Angstzustände nach sich. Wegen ihrer dauerhaften Wirkung geht man in der Forschung davon aus, dass frühe Erlebnisse stabile molekulare Veränderungen im Gehirn der Kinder hervorrufen, welche die Gefühlswelt nachhaltig beeinflussen. Vor einigen Jahren haben Forscher an Ratten gezeigt, dass dies auch über Mechanismen geschieht, welche dauerhaft die Aktivität der Gene verändern. Nun weisen neue Studien auf ähnliche Mechanismen beim Menschen hin.
Fürsorge beeinflusst die Stressreaktion
Seit 1997 zeigten Michael Meaney und seine Kollegen von der McGill-Universität im kanadischen Montreal in mehreren Studien, dass Ratten, welche in den ersten Lebenswochen in den Genuss von vermehrter mütterlicher Fürsorge gekommen waren, sprich besonders häufig gewärmt und abgeleckt wurden, später gelassener in Stresssituationen reagierten als Artgenossen, welche in der gleichen Zeit vernachlässigt worden waren. Die gut umsorgten Rattenkinder waren als erwachsene Tiere beispielsweise weniger ängstlich und wagten sich früher von einem dunklen in einen hell beleuchteten Käfig.
Im Gehirn der Tiere äusserte sich dies auf molekularer Ebene im Hippocampus, einer für die Stressreaktion mitverantwortlichen Hirnregion. Die gut umsorgten Ratten wiesen dort eine erhöhte Anzahl von Glucocorticoid-Rezeptoren auf, das sind die Andockstellen für Glucocorticoide, eine Gruppe von Hormonen, welche unter anderem die Stressreaktion regulieren. Diese Hormone werden auf Anregung des Gehirns in Gefahren- oder Stresssituationen von der Nebenniere ins Blut ausgeschüttet und erhöhen so die momentane Alarmbereitschaft des Körpers. Da Glucocorticoide aber auch den Blutdruck und den Blutzuckergehalt anheben und so auf Dauer gesundheitsgefährdend sind, muss ihre Ausschüttung stets überwacht werden: Über das Blut gelangen die Hormone ins Gehirn, wo ihre Konzentration durch die Glucocorticoid-Rezeptoren gemessen wird. Je mehr dieser Rezeptoren vorhanden sind, desto weniger der Hormone werden in der Folge produziert, was eine Abfederung der Stressreaktion und einen entspannteren Umgang mit stressigen Situationen bewirkt.
Die erhöhte Anzahl Glucocorticoid-Rezeptoren hielt bei den gut umsorgten Rattenkindern bis ins Erwachsenenalter an. 2004 konnten Meaney und sein Team zeigen, dass hierbei epigenetische Mechanismen (siehe Kasten) eine entscheidende Rolle spielten. So entdeckten die Forscher, dass die erhöhte Fürsorge der Mütter eine Abnahme der Methylgruppen am Glucocorticoid-Rezeptor-Gen bewirkte, was tatsächlich ein Leben lang anhielt. So war das Gen besser zugänglich für jene Proteine, welche das Gen ablesen, und zeitlebens wurden mehr der Rezeptoren hergestellt. Dies erklärt den entspannteren Umgang mit stressigen Situationen bei den gut umsorgten Rattenkindern.
Untersuchungen an Leichen
Solche epigenetischen Veränderungen scheint es auch beim Menschen zu geben. Um dies zu zeigen, untersuchten Meaney und seine Kollegen in einer kürzlich veröffentlichten Studie Suizidopfer und deren psychiatrische Krankengeschichte zu Lebzeiten. Retrospektiv gelang es den Forschern, über Interviews mit Verwandten und engen Freunden Aufschluss über die frühkindliche Beziehung zwischen den Verstorbenen und ihren Eltern zu gewinnen. So wurden die Toten in zwei Gruppen eingeteilt: Während die eine Hälfte in der Kindheit unter sexuellem Missbrauch, körperlicher Misshandlung oder starker Vernachlässigung gelitten hatte, wies die andere Hälfte keine Anzeichen eines solchen Kindheitstraumas auf. Psychisch unbelastete Personen, die einen natürlichen plötzlichen Tod gestorben waren, dienten als Vergleichsgruppe. Bei den Leichen wurden dann sowohl die Methylierung des Glucocorticoid-Rezeptor-Gens als auch das Vorkommen der mRNA – ein Zwischenprodukt in der Herstellung von Molekülen aus der DNA-Sequenz – im Hippocampus gemessen.
Es zeigte sich, dass das Glucocorticoid-Rezeptor-Gen bei den misshandelten Personen deutlich stärker methyliert war und weniger der mRNA im Hippocampus vorhanden war als bei den nicht misshandelten Suizidopfern und den natürlich Verstorbenen. In Zellkultur-Experimenten konnten die Forscher zudem zeigen, dass die erhöhte Methylierung des Gens dessen Ableserate tatsächlich verminderte. Wie bei den Ratten könnte eine tiefere Anzahl von Glucocorticoid-Rezeptoren also auch beim Menschen durch lebenslang anhaltende epigenetische Veränderungen infolge frühkindlicher Erlebnisse hervorgerufen worden sein. Um spätere Lebensumstände wie Alkohol- oder Drogenkonsum auszuschliessen, die ebenso als Ursache für die unterschiedlichen epigenetischen Markierungen in Frage kämen, bemühten die Forscher weitere psychiatrische Tests, die allesamt kein Indiz für derartige Begleitumstände lieferten. Da die Anzahl der untersuchten Personen jedoch klein war – pro Gruppe wurden gerade einmal zwölf Personen untersucht –, bedarf es aber weiterer Studien, um die Resultate zu bestätigen. Ausserdem wurden die für die retrospektiven Interviews mit den Verwandten der Toten verwendeten psychiatrischen Tests speziell auf diese Studie zugeschnitten und noch nie zuvor zur Eruierung von Kindsmissbrauch angewandt.
Einfluss der Eltern vor der Geburt
Dennoch deutet die neue Studie gemeinsam mit den Untersuchungen an Ratten darauf hin, dass frühkindliche Erfahrungen epigenetische Veränderungen auslösen können, die das ganze Leben beeinflussen. Wie Psychologen und Kinderärzte unter der Leitung von Tim Oberlander von der Universität von British Columbia in Vancouver vor einem Jahr aufzeigen konnten, beginnt der Einfluss der Mutter auf die Epigenetik des Kindes bereits vor der Geburt. Das Forscherteam begleitete angehende Mütter vom zweiten Trimester der Schwangerschaft an bis nach dem Gebären. Mit Hilfe von psychologischen Tests wurden die Schwangeren entweder als besonders ängstlich und zu Depressionen neigend oder als emotional unbelastet eingestuft. Wie sich herausstellte, gebaren ängstliche oder depressive Mütter Kinder, in deren Blut die Forscher schon bei der Geburt Anzeichen einer erhöhten DNA-Methylierung des Glucocorticoid-Rezeptor-Gens fanden. Entsprechend wiesen diese Säuglinge dann im Alter von drei Monaten erhöhte Stresshormonwerte auf. Obwohl ein postnataler Einfluss nicht ganz ausgeschlossen werden kann, deuten diese Resultate an, dass bereits die Zeit während der Schwangerschaft ausreicht, um die Stressresistenz eines Kindes über epigenetische Mechanismen zu prägen.
Wieweit ein solch vorgeburtlicher Einfluss auf die Epigenetik des Nachwuchses gehen kann, zeigte eine vielbeachtete Studie von Michael Skinner von der Washington State University in Pullman, USA. Er setzte schwangere Ratten Giftstoffen aus, welche ihren Geschlechtshormonhaushalt durcheinanderbrachten. Zusätzlich verursachten die Giftstoffe in den Keimzellen des männlichen Nachwuchses DNA-Methylierungen an verschiedenen Genen und eine verminderte Schwimmfähigkeit der Spermien. Kreuzte man die männlichen Nachkommen dieser Mütter in der Folge mit unbehandelten Weibchen, wurde zum Erstaunen der Forscher sowohl das Methylierungsprofil als auch die reduzierte Spermienmobilität bis in die vierte Generation weitervererbt. Die Bedingungen im Mutterleib der ersten Generation prägten den Nachwuchs also noch über mehrere Generationen hinweg. Wie mehrere Studien von Emma Whitelaw von der University of Sydney in Australien zudem zeigen, ist so eine generationenübergreifende Vererbung epigenetischer Veränderungen nicht nur auf die männlichen Keimzellen beschränkt, sondern kann auch über Eizellen stattfinden.
Vererbung erworbener Eigenschaften
Wäre es möglich, dass auch die durch frühkindliche Erfahrungen hervorgerufenen epigenetischen Markierungen über mehrere Generationen vererbt werden? Dazu müsste nicht nur die DNA in Hirnzellen, sondern auch jene in den Keimzellen geprägt werden. Bis heute gibt es dazu keine Untersuchungen. Meaney zeigte sich auf Anfrage aber wenig überzeugt davon, seien doch die Keimzellen von den übrigen Körperzellen völlig verschieden. Eine Vererbung von erworbenen Eigenschaften haben jedoch bereits Jean-Baptiste Lamarck und Charles Darwin erwogen. Darwin spekulierte, dass das Gehirn als Antwort auf Umwelteinflüsse undefinierte Moleküle, sogenannte «Gemmulae», ausschütten könne, welche durch den Körper wanderten und imstande wären, in den Geschlechtszellen vererbbare Veränderungen vorzunehmen. Mit der Entdeckung der Gene wurde die Vererbung erworbener Eigenschaften in der modernen Genetik jedoch erst einmal ausgeklammert. Vielleicht erlebt sie nun im wachsenden Feld der Epigenetik bald ein Comeback. Sollte dies geschehen, könnte es das Verständnis der Tragweite von Eltern-Kind-Beziehungen radikal verändern.
Mechanismen der Epigenetik
Mechanismen der Epigenetik
J. G. Epigenetische Mechanismen steuern in jeder Zelle die Aktivität der Gene. Durch das Zufügen und Wegnehmen verschiedener chemischer Gruppen bestimmen sie die Zugänglichkeit der Gene für jene Proteine, die den DNA-Code in das spätere Produkt übersetzen. Auf der molekularen Ebene gibt es zwei Arten von epigenetischen Mechanismen. Die einen finden auf der DNA selbst statt. Durch das Zufügen von Methylgruppen werden die Gene in den meisten Fällen abgeschaltet. Die anderen finden auf der Ebene der Histone statt. Histone sind ballähnliche Proteine, die je nach elektrischer Ladung der ihnen zugefügten Molekülgruppen die DNA mehr oder weniger lose um sich wickeln und so deren Zugänglichkeit bestimmen.
Epigenetische Veränderungen können von Zelle zu Zelle und – in gewissen Fällen – über noch nicht verstandene Mechanismen auch über Spermium und Eizelle von den Eltern an ihre Nachkommen übertragen werden. Nebst dem Erbgut selbst stellen sie eine zweite Möglichkeit dar, Informationen über Generationen weiterzugeben. Da epigenetische Veränderungen aber von externen Umweltgegebenheiten beeinflusst werden können, sind sie weitaus weniger stabil als Veränderungen im DNA-Code. Die Forschung beschäftigt sich zurzeit intensiv mit dieser Reversibilität epigenetischer Veränderungen.
Translation - English Early childhood experiences leave their mark on DNA
Child abuse appears to induce epigenetic changes
Parents shape the emotional development of their children. As studies in rats and humans show, this also takes place via changes in the activity of the genes. These changes can last a lifetime. But whether they can also be passed on to the grandchildren remains unclear.
Johannes Gräff
According to development psychology, early childhood experiences lay the foundations for the emotional development of a human. If infants are exposed to physical punishment or abuse, this can lead to profound mental problems, such as depression, later on in life. But it is not only extreme forms of early childhood experiences that leave their mark: Persistent austerity or emotional coldness not infrequently result in increased susceptibility to stress or later anxiety states. These lasting effects lead researchers to assume that early experiences induce stable molecular changes in the young brain that have a sustained influence on emotions. Some years ago, researchers showed in rats that this also takes place via mechanisms that induce lasting changes in the activity of the genes. New studies now point to similar mechanisms in humans.
Care influences the stress reaction
Since 1997, Michael Meaney and his colleagues from McGill University in Montreal, Canada, have shown in several studies that rats which enjoyed greater maternal care during the first weeks of life, i.e. were warmed and licked especially frequently, later reacted more calmly in stress situations than rats which had been neglected over the same period. The young rats that received more care were less anxious as adult rats, for example, and ventured from a dark cage into a well-lit one earlier on.
At the molecular level, these changes were expressed in the hippocampus of the rats, a region of the brain that is partly responsible for the stress reaction. The rats that receive high levels of care showed an increased number of glucocorticoid receptors, which are the binding site for glucocorticoids, a group of hormones which, amongst other functions, regulate the stress reaction. In situations of danger or stress, the brain responds to the stimulation by triggering the release of these hormones from the adrenals into the blood, thereby putting the body into an acutely increased state of alert. But since glucocorticoids also raise both blood pressure and blood sugar and are thus detrimental to health in the long term, their release has to be constantly monitored: hormones are released into the blood in order to enter the brain, where their concentrations are measured by the glucocorticoid receptors. The more receptors there are, the less hormone is produced, thereby providing a cushion against the stress reaction and greater calm in coping with stressful situations.
In the young rats that received high levels of care, the increased number of glucocorticoid receptors lasted until adulthood. In 2004, Meaney and his team showed that epigenetic mechanisms (see box) play a crucial role here. The researchers discovered, for example, that the increased care provided by the mothers led to a decrease in the methyl groups in the glucocorticoid receptor gene which actually lasts a lifetime. This made the gene more accessible for those proteins that read the gene, and more of the receptors were produced throughout life. This explains the calmer approach to coping with stressful situations among the young rats that were given greater care and attention.
Studies in cadavers
Such epigenetic changes also appear to occur in humans. In recently published research, Meaney and his colleagues demonstrated this in a study of suicide victims and their psychiatric history. Retrospectively, through interviews with relatives and close friends, the researchers gained an insight into early childhood relations between the deceased and their parents. On this basis, they divided the suicide victims into two groups: one half who had suffered sexual abuse, physical maltreatment or severe neglect and the other half who had shown no signs of such childhood trauma. People without any mental disturbance who had died a natural death served as a control group. The cadavers of these subjects were then examined both for the methylation of the glucocorticoid receptor gene and for the occurrence of mRNA – an intermediate product in the production of molecules from the DNA sequence – in the hippocampus.
It was found that there was much greater methylation in the glucocorticoid receptor gene and less mRNA in the hippocampus of the mistreated subjects than was the case in the suicide victims who had not been abused or in those people who had died a natural death. In cell culture experiments, researchers also showed that the increased methylation of the gene actually reduced its transcription rate. As in the rats, a smaller number of glucocorticoid receptors have also been induced in humans by lasting epigenetic changes caused by early childhood experiences. In order to exclude later life circumstances, such as alcohol or drug abuse, which could likewise be a possible cause of the epigenetic changes, the researchers performed further psychiatric tests, all of which showed no sign of any such concomitant factors. However, since the number of people tested was small – just twelve people per group were investigated – further studies are needed to confirm the results. Furthermore, the psychiatric tests used for the retrospective interviews with the relatives of the deceased were specifically tailored to this study and have never before been used for the investigation of child abuse.
Antenatal influence of parents
Along with the rat experiments, the new study nevertheless suggests that early childhood experiences can trigger epigenetic changes which continue to influence the rest of that person’s life. As shown by psychologists and pediatricians under the leadership of Tim Oberlander from the University of British Columbia in Vancouver a year ago, the influence of the mother on the epigenetics of the child already begin before birth. The research team followed expectant mothers from the second trimester until after birth. On the basis of psychological tests, the expectant mothers were classified as either especially anxious and prone to depression or as emotionally normal. The findings showed that anxious or depressive mothers bear children in whose blood the researchers already detected signs of increased DNA methylation of the glucocorticoid receptor gene at birth. Accordingly, these babies then showed elevated stress hormone values at the age of three months. Although a postnatal influence cannot be completely ruled out, these results indicate that the time during pregnancy is already sufficient to influence the stress resistance of a child via epigenetic mechanisms.
The extent to which antenatal factors can influence the epigenetics of offspring was shown in a widely reported study by Michael Skinner from Washington State University in Pullman, USA. He exposed pregnant rats to toxins that interfered with their sex hormone balance. In addition, the toxins caused DNA methylation of various genes and reduced motility of sperm in the germ cells of the male offspring. When the male offspring of these mother rats were then mated with females that were not exposed to the toxins, the researchers were astonished to find that both the methylation profile and the reduced sperm motility were passed down through four generations. The conditions in the womb for the first generation thus influenced their offspring over several generations. As several studies by Emma Whitelaw from the University of Sydney in Australia have also shown, passing on epigenetic changes across generations is not only confined to male germ cells, but can also occur through the oocytes (egg cells).
Inheritance of acquired characteristics
Is it possible that the epigenetic changes resulting from early childhood experiences could also be passed on through several generations? For this to happen, there would have to be an effect not only on the DNA in brain cells, but also on that in germ cells. To date, there have been no studies on this subject. When asked, however, Meaney considered it unlikely, since germ cells are completely different from the other cells in the body. But inheritance of acquired characteristics was already the subject of conjecture by Jean-Baptiste Lamarck and Charles Darwin. Darwin speculated that, in response to environmental influences, the brain could release undefined molecules, so-called “gemmulae”, which migrated through the body and were capable of triggering heritable changes in the gametes (sex cells). But with the discovery of genes, there was no place in modern genetics for the inheritance of acquired characteristics. Perhaps now in the growing field of epigenetics it will soon enjoy a comeback. Should this happen, it could radically alter our understanding of the far-reaching consequences of parent/child relations.
Mechanisms of epigenetics
Mechanisms of epigenetics
J. G. Epigenetic mechanisms control the activity of genes in every cell. By adding and removing different chemical groups, they determine the accessibility of the genes for those proteins that translate the DNA code into the subsequent product. At the molecular level, there are two kinds of epigenetic mechanism. One kind takes place in the DNA itself, where the genes in most cases are switched off by the addition of methyl groups. The other kind takes place at the histone level. Histones are ball-like proteins around which the DNA winds more or less loosely according to the electrical charge of the added molecule groups and thereby determine the accessibility of the DNA.
Epigenetic changes can be passed from cell to cell and also – in certain cases, by mechanisms not yet understood – via sperm and oocyte from the parents to their offspring. Apart from the genetic make-up, they also present another possibility for passing on information across generations. Since epigenetic changes can be influenced by external environmental factors, however, they are far less stable than changes in the DNA code. Research is currently looking intensively into the reversibility of epigenetic changes.
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Master's degree - University of Bristol
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Years of experience: 50. Registered at ProZ.com: Dec 2006.
After 25 years' experience in corporate life and 10 in independence, I cover most areas related to the research, development and marketing of pharmaceuticals.
Happy to consider any interesting projects (go to www.pendox.com).
In my spare time I also like to write, especially for kids - have so far published two books for children, the last came out in 2008 (with Faraway Press)
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