This site uses cookies.
Some of these cookies are essential to the operation of the site,
while others help to improve your experience by providing insights into how the site is being used.
For more information, please see the ProZ.com privacy policy.
This person has a SecurePRO™ card. Because this person is not a ProZ.com Plus subscriber, to view his or her SecurePRO™ card you must be a ProZ.com Business member or Plus subscriber.
Affiliations
This person is not affiliated with any business or Blue Board record at ProZ.com.
Services
Translation
Expertise
Specializes in:
Law: Taxation & Customs
Law: Patents, Trademarks, Copyright
Law: Contract(s)
Law (general)
Medical (general)
Medical: Pharmaceuticals
Rates
Dutch to French - Rates: 0.08 - 0.14 EUR per word / 30 - 35 EUR per hour English to French - Rates: 0.08 - 0.14 EUR per word / 30 - 35 EUR per hour Italian to French - Rates: 0.08 - 0.14 EUR per word / 30 - 35 EUR per hour French to Dutch - Rates: 0.08 - 0.14 EUR per word / 30 - 35 EUR per hour English to Dutch - Rates: 0.08 - 0.14 EUR per word / 30 - 35 EUR per hour
Italian to Dutch - Rates: 0.08 - 0.14 EUR per word / 30 - 35 EUR per hour
Dutch to French: Dagvaarding General field: Law/Patents Detailed field: Law (general)
Source text - Dutch
DAGVAARDING
Het jaar tweeduizenddertien, op ……………….,
TEN VERZOEKE VAN :
- De vennootschap naar Luxemburgs recht XXX SA, met maatschappelijke zetel te Groot Hertogdom Luxemburg, 2520 Luxembourg, XXX, aldaar ingeschreven in het vennootschapsregister (RCS) onder het nummer ……
- De vennootschap naar Luxemburgs recht XXX SA, voorheen genoemd XXX SA, met maatschappelijke zetel te Groot Hertogdom Luxemburg, 4149 Schifflange, aldaar in-geschreven in het vennootschapsregister (RCS) onder het nummer XXX
- De vennootschap naar Frans recht XXX SAS, met maatschappelijke zetel te Les Ulis en France, XXX, ingeschreven in het register (RCS) te Evry onder het nummer XXX
Hebbende als raadslieden Mr. XXX en XXX, advocaten, beide kantoorhoudend te 1000 Brus-sel;
WORDT BETOOGD ALS VOLGT
1. Tweede en derde verzoekster maakten tot voor kort deel uit van de Belgische “XXX” groep, met centrum van voornaamste belangen gevestigd te XXX. De aandelen van tweede en derde verzoekster waren voor 100 % in handen van de eerste hierna gedaagde, de NV XXX, die wordt bestuurd door de tweede, derde, vierde en vijfde hierna gedaagden, zijnde de familieleden XXX en hun holdingmaatschappij XXX NV.
2. Eerste verzoekster is een holdingmaatschappij dewelke werd opgericht op 18 december 2012 door de ex–managers van XXX SA XXX SAS, zijnde de heren XXX en XXX, speciaal met het oog op de verwerving van de aandelen van de twee voornoemde XXX-vennootschappen.
3. Eerste hierna gedaagde kreeg bij vonnis van 23.04.2012, uitgesproken door de rechtbank van koophandel te XXX, de voorlopige opschorting toegekend voor een periode van zes maanden, dewelke daarna met eenzelfde periode werd verlengd bij vonnis van 22.10.2012 om te eindigen op 23.04.2013.
4. Tijdens de procedure van voorlopige opschorting heeft eerste gedaagde op 6 december 2012 een “accord de principe” gesloten met eerste verzoekster in oprichting, betreffende de verkoop, respectievelijk aankoop, van de totaliteit van de aandelen van tweede en derde verzoeksters en dit voor de prijs van 3.000.000 euro, plus 150.000 euro als opzegvergoeding voor de bestuurders. Bij dat “princiepsakkoord”, dat zeer kort is en slechts 2 bladzijden telt, is een bijlage gevoegd met de stand van de intra-groep vorderingen en schulden, geboekt in rekening courant. Er werd uitdrukkelijk afgesproken en gegarandeerd dat de intra-groep vorderingen en schulden van XXX en XXX ten aanzien van de andere “XXX- vennootschappen”, multilateraal door schuldvergelijking zouden uitdoven op datum van 31 december 2012, waarna enkel nog de overblijvende saldi over en weer dienden te worden voldaan.
5. Na verdere onderhandeling werd op 20 december 2012 tussen XXX en eerste verzoekster, zijnde de inmiddels opgerichte holding XXX, een overeenkomst van verkoop van aandelen gesloten (hierna afgekort SPA). Eerste verzoekster heeft, als koper van de aandelen van tweede en derde verzoeksters, al haar verplichtingen onder de verkoopovereenkomst scrupuleus nagekomen. Daarover bestaat ook niet de minste discussie.
[…]
6. Eerste verzoekster heeft er bij brieven van 5 maart, 21 maart en 28 maart 2013 bij XXX NV, eerste hierna gedaagde, op aangedrongen dat partijen zouden samenkomen met het oog op ondermeer de (i) de boekhoudkundige actualisering per 31.12.2012 van de intercompany schulden geboekt in rekening- courant en (ii) de afsluiting, na compensatie, van deze rekeningen courant, zoals overeengekomen. Zij mochten daarop niet de minste reactie ontvangen.
7. De sterkmaking tot compensatie waartoe XXX zich voor de betrokken vennootschappen van de (vroegere) XXX groep had verbonden, werd niet en zal meer dan waarschijnlijk later ook niet, worden nagekomen. De XXX groep lijkt immers niet meer te bestaan, minstens is deze compleet verwaterd, nu XXX zich in de loop van de procedure van opschorting onder de WCO, zich van al haar filialen, behoudens twee (namelijk XXX NV en XXX BVBA), heeft ontdaan, dan wel deze naar de vrijwillige ontbinding of het faillissement heeft afgevoerd. Dit blijkt met zoveel woorden uit het reorganisatieplan dat XXX NV ter goedkeuring aan haar schuldeisers in de opschorting (dus voor schulden daterend van voor aanvang van de WCO), heeft voorgelegd en dat na stemming, bij vonnis van 22 april 2013 van de rechtbank van koophandel te XXX, werd gehomologeerd.
8. XXX NV is er als sterkmaker toe gehouden om verzoeksters te vergoeden voor alle schade die zij als gevolg van de niet- nagekomen verbintenis tot compensatie van alle intercompany rekening courant schulden, lijden of nog zullen lijden. Haar aansprakelijkheid wegens de miskenning van haar resultaatsverbintenisstaat buiten kijf.
Hoewel het exacte schadebedrag op vandaag niet 100 % vaststaat, riskeren tweede en derde verzoeksters, als derde-begunstigden van het compensatiebeding, door an-dere (ex-) XXX vennootschappen in betaling van intercompany schulden te worden aangesproken voor ruim 2.000.000 €, terwijl zij tegelijkertijd ook hun intercompany schuldvorderingen op deze andere (ex-) XXX vennootschappen van eveneens ruim 2.000.000 €, als oninvorderbaar zullen moeten beschouwen. De totale schade wordt daarom provisioneel en onder voorbehoud van verdere aanpassing in de loop van het geding, begroot op 4.000.000 €.
[...]
9. Aangezien verzoekers dreigen ten onder te gaan mocht de vordering, die niet voor ernstige betwisting vatbaar is, niet snel worden toegekend vorderen verzoekers eveneens dat het tussen te komen vonnis uitvoerbaar bij voorraad zou worden verklaard niettegenstaande elk verhaal en zonder kantonnement;
ZO IS HET DAT
Ik ondergetekende, ………., gerechtdeurwaarder met standplaats te XXX
HEB DAGVAARDING GEGEVEN AAN
• XXX N.V. met maatschappelijke zetel te XXX, ingeschreven in de Kruispuntbank voor Ondernemingen onder het nummer XXX;
• De heer XXX, bestuurder, wonende te XXX,
• Mevrouw XXX, bestuurder, wonende te XXX,
ALWAAR ZIJNDE EN SPREKENDE MET ……………..
ALZO VERKLAARD, DIE MIJN ORIGINEEL NIET TEKENT VOOR ONTVANGST VAN DE KOPIE
OM TE VERSCHIJNEN VOOR DE RECHTBANK VAN KOOPHANDEL TE XXX
Op [ ] 2013
TENEINDE.
De vordering ontvankelijk en gegrond te verklaren
Gedaagden zich hoofdelijk of minstens in solidum te horen veroordelen tot betaling aan ver-zoeksters van een provisioneel bedrag in hoofdsom van 4.000.000 EUR ten titel van schade-vergoeding, onder voorbehoud van aanpassing in meer of in min in de loop van het geding, te vermeerderen met de moratoire interesten sedert 5 maart 2013 aan de wettelijke interestvoet overeenkomstig de Wet van 2 augustus 2002 betreffende de bestrijding van de betalingsach-terstand bij handelstransacties tot aan de datum van dagvaarding en met de gerechtelijke interesten aan dezelfde interestvoet vanaf de datum van dagvaarding tot aan de datum van volledige betaling.
Gedaagde te horen veroordelen tot de kosten, inbegrepen de rechtsplegingsvergoeding, voorlopig begroot op 11.000 EUR en de dagvaardingskosten.
Dit alles bij vonnis uitvoerbaar bij voorraad niettegenstaande elk verhaal en zonder kanton-nement;
En opdat gedaagde daar niet onwetend zou van zijn heb ik hem gelaten, zijnde en sprekende al boven vermeld, een kopij van mijn exploot onder gesloten omslag indien nodig gelijkvormig de wet;
WAARVAN AKTE,
Translation - French
CITATION
L'an deux mille treize, le ……………….,
À LA REQUETE DE :
- La société de droit luxembourgeois XXX SA, dont le siège social est établi au Grand-Duché du Luxembourg, 2520 Luxembourg, XXX, y étant inscrite au registre des socié-tés (RCS) sous le numéro ……
- La société de droit luxembourgeois XXX SA, jadis appelée XXX SA, dont le siège so-cial est établi au Grand-Duché du Luxembourg, 4149 Schifflange, y étant inscrite au registre des sociétés (RCS) sous le numéro XXX
- La société de droit français XXX SAS, dont le siège social est établi à Les Ulis en France, XXX, inscrite au registre des sociétés (RCS) à Evry sous le numéro XXX
Ayant comme conseillers Me XXX et Me XXX, avocats, ayant tous les deux leur bureau à 1000 Bruxelles;
IL EST ARGUMENTE COMME SUIT
1. Jusqu’il y a peu, les deuxième et troisième requérantes faisaient partie du groupe belge "XXX", ayant leurs activités principales établies à XXX. Les actions des deuxième et troisième requérantes étaient à 100% entre les mains de la première défenderesse ci-après, la SA XXX, dirigée par les deuxième, troisième, quatrième et cinquième défenderesses ci-après, notamment les membres de la famille XXX et leur société holding, la SA XXX.
2. La première requérante est une société holding établie le 18 décembre 2012 par les anciens managers de la SA XXX et de la SAS XXX, à savoir Messieurs XXX et XXX, spécifiquement en vue de l'acquisition des actions des deux sociétés XXX précitées.
3. Une suspension provisoire pour une période de six mois a été accordée à la première défenderesse ci-après par jugement du 23.04.2012, prononcé par le tribunal de commerce de XXX, cette période étant ensuite prolongée par une même période par jugement du 22.10.2012 afin de prendre fin le 23.04.2013.
4. Pendant la procédure de suspension provisoire, la première défenderesse a conclu le 6 décembre 2012 un “accord de principe” avec la première requérante en formation, concernant la vente, respectivement l'acquisition de la totalité des actions des deuxième et troisième requérantes, et ce pour le prix de 3.000.000 euros, plus 150.000 euros en tant qu'indemnité de préavis pour les administrateurs. Une annexe comprenant l'état des créances et des dettes intragroupes, inscrites sur un compte courant, a été jointe à cet "accord de principe", lequel est très concis et ne comprend que 2 pages. Il a été expressément conclu et garanti que les créances et les dettes intragroupes de XXX et de XXX à l'égard des autres "sociétés XXX", s'éteindraient de façon multilatérale par compensation le 31 décembre 2012, après quoi seuls les soldes restants devaient être réglés réciproquement.
5. Suite à d'autres négociations, un contrat de vente d'actions (abrégé ci-après SPA) a été conclu le 20 décembre 2012 entre XXX et la première requérante, devenue entre-temps le holding XXX. La première requérante, en tant qu'acheteuse des actions des deuxième et troisième requérantes, a consciencieusement rempli les obligations qui lui incombent en vertu du contrat de vente. Il n'y a pas la moindre discussion à ce sujet.
[…]
6. La première requérante a insisté par lettre du 5 mars, 21 mars et 28 mars 2013 auprès de la SA XXX, la première défenderesse ci-après, pour que les parties se réunissent dans un souci, entre autres, (i) de l'actualisation comptable au 31.12.2012 des dettes intercompany inscrites sur un compte courant et (ii) de la clôture, après compensation, de ces comptes courants, tel que convenu. Elle n'a reçu aucune réponse à cette invitation.
7. Le porte-fort d'une compensation à laquelle XXX s'était engagée pour les sociétés concernées du (de l'ancien) groupe XXX n'a pas été respecté et ne le sera probablement pas ultérieurement. En effet, le groupe XXX ne semble plus exister, du moins a-t-il complètement cessé d'exister, maintenant que XXX s'est défaite, au cours de la procédure de suspension, sous la LCE, de toutes ses filiales, à l'exception de deux d'entre elles (notamment la SA XXX et la SPRL XXX), ou qu'elle les a menées vers une dissolution volontaire ou la faillite. Cela ressort expressément du plan de réorganisation soumis pour approbation par la SA XXX à ses créanciers en formation (donc pour des dettes datant d'avant l'entrée en vigueur de la LCE) et qui après vote a été homologué par jugement du 22 avril 2013 par le tribunal de commerce de XXX.
8. En tant que porte-fort, la SA XXX est tenue d'indemniser les requérantes pour tous les dommages qu'elles subissent ou subiront suite au non-respect de l'engagement de compensation de toutes les dettes intercompany inscrites sur un compte courant. Sa responsabilité pour cause de sous-estimation de l'obligation de résultats n'est pas mise en cause.
Bien que le montant exact de l'indemnité ne soit pas, à ce jour, établi à 100 %, les deuxième et troisième requérantes, en tant que tiers bénéficiaires de la clause com-pensatoire, peuvent être contraintes, par d'autres (ex-) sociétés XXX, de payer les dettes intercompany s'élevant à plus de 2.000.000 €, tandis qu'elles devront en même temps considérer comme irrécouvrables leurs créances intercompany sur ces autres (ex-) sociétés XXX s'élevant également à plus de 2.000.000 €. Pour cette raison, la totalité des dommages est évaluée provisoirement et sous réserve d'adaptations futu-res au cours de l'affaire, à 4.000.000 €.
[…]
9. Vu que les requérantes menacent de sombrer si la demande, qui n'est pas sérieusement contestable, n'est pas rapidement accordée, les requérantes demandent également que le jugement à intervenir soit prononcé exécutoire par provision, en dépit de tout recours et sans cantonnement.
AINSI
Je soussigné, ........., huissier de justice de résidence à XXX
AI DONNE CITATION A
• la S.A. XXX dont le siège social est établi à XXX, inscrite à la Banque-Carrefour des Entreprises sous le numéro XXX;
• Monsieur XXX, administrateur, domicilié à XXX,
• Madame XXX, administratrice, domiciliée à XXX;
OU ETANT ET PARLANT A……………..
AINSI DECLARE, QUI NE SIGNE PAS MON ORIGINAL POUR RECEPTION DE LA COPIE
AFIN DE COMPARAITRE DEVANT LE TRIBUNAL DE COMMERCE DE XXX
Le [ ] 2013
AFIN DE.
Déclarer la demande recevable et fondée
D'entendre condamner les défenderesses à payer, solidairement ou du moins in solidum, aux requérantes un montant en capital provisoire de 4.000.000 EUR à titre d'indemnisation, sous réserve d'adaptation en plus ou en moins au cours de l'affaire, à majorer des intérêts moratoi-res depuis le 5 mars 2013 au taux d'intérêt légal conformément à la Loi du 2 août 2002 concernant la lutte contre le retard de paiement dans les transactions commerciales jusqu'à la date de la citation et des intérêts judiciaires au même taux d'intérêt à partir de la date de la citation jusqu'à la date du paiement complet.
D'entendre condamner le défendeur aux frais, en ce compris l'indemnité de procédure, estimée provisoirement à 11.000 EUR et les frais d'assignation.
Le tout par jugement exécutoire par provision, en dépit de tout recours et sans cantonnement;
Et afin que le défendeur ne l'ignore pas, je lui ai laissé, étant et parlant tel que précité, une copie de mon exploit sous une enveloppe fermée, si nécessaire, conformément à la loi;
DONT ACTE,
English to Dutch: Information leaflet General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - English
ANNEX I
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
XXX 20 mg tablets
XXX 40 mg tablets
XXX 80 mg tablets
2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Each tablet contains 20 mg of azilsartan medoxomil (as potassium).
Each tablet contains 40 mg of azilsartan medoxomil (as potassium).
Each tablet contains 80 mg of azilsartan medoxomil (as potassium).
For a full list of excipients, see section 6.1.
3. PHARMACEUTICAL FORM
Tablet.
White to nearly white round tablets, 6.0 mm in diameter, debossed “ASL” on one side and “20” on the other.
White to nearly white round tablets, 7.6 mm in diameter, debossed “ASL” on one side and “40” on the other.
White to nearly white round tablets, 9.6 mm in diameter, debossed “ASL” on one side and “80” on the other.
XXX is indicated for the treatment of essential hypertension in adults.
4.2 Posology and method of administration
Posology
The recommended starting dose is 40 mg once daily. The dose may be increased to a maximum of 80 mg once daily for patients whose blood pressure is not adequately controlled at the lower dose.
Near-maximal antihypertensive effect is evident at 2 weeks, with maximal effects attained by 4 weeks.
If blood pressure is not adequately controlled with XXX alone, additional blood pressure reduction can be achieved when XXX is coadministered with other antihypertensive medicinal products, including diuretics (such as chlortalidone and hydrochlorothiazide) and calcium channel blockers (see section 5.1).
Special populations
Elderly patients (65 years and over)
No initial dose adjustment with XXX is necessary in elderly patients (see section 5.2), although consideration can be given to 20 mg as a starting dose in the very elderly (≥ 75 years), who may be at risk of hypotension.
Renal impairment
No dose adjustment is required in patients with mild or moderate renal impairment. In a single dose study in patients with severe renal impairment, there was a 1.95 fold increase in exposure. As there is limited experience of use of XXX in patients with severe renal impairment or end stage renal disease close monitoring is recommended and consideration should be given to 20 mg as a starting dose (see sections 4.4 and 5.2). Haemodialysis does not remove azilsartan from the systemic circulation.
Hepatic impairment
No dose adjustment is necessary for patients with mild or moderate hepatic impairment. XXX has not been studied in patients with severe hepatic impairment and therefore its use is not recommended in this patient group (see sections 4.4 and 5.2).
Intravascular volume depletion
For patients with possible depletion of intravascular volume or salt depletion (e.g. patients with vomiting, diarrhoea or taking high doses of diuretics), XXX should be initiated under close medical supervision and consideration can be given to 20 mg as a starting dose (see section 4.4).
Heart failure
As there is limited experience of use of XXX in patients with heart failure close monitoring is recommended and consideration should be given to 20 mg as a starting dose (see sections 4.4 and 5.2).
Black population
No dose adjustment is required in the black population, although smaller reductions in blood pressure are observed compared with a non-black population (see section 5.1). This generally has been true for other angiotensin II receptor (AT1) antagonists and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Consequently, uptitration of XXX and concomitant therapy may be needed more frequently for blood pressure control in black patients.
Paediatric population
The safety and efficacy of XXX in children and adolescents 0 to < 18 years have not yet been established.
No data are available.
Method of administration
XXX is for oral use and may be taken with or without food (see section 5.2).
4.3 Contraindications
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
- Second and third trimester of pregnancy (see sections 4.4 and 4.6).
4.4 Special warnings and precautions for use
Activated renin-angiotensin-aldosterone system (such as concurrent severe renal impairment, renal artery stenosis or congestive heart failure)
In patients whose vascular tone and renal function depend predominantly on the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g. patients with congestive heart failure, severe renal impairment or renal artery stenosis), treatment with medicinal products that affect this system, such as angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists, has been associated with acute hypotension, azotaemia, oliguria or, rarely, acute renal failure. The possibility of similar effects cannot be excluded with XXX. Closer monitoring of serum potassium and creatinine levels is recommended in these patients.
As there is limited experience of use of XXX in these patients close monitoring is recommended and consideration should be given to 20 mg as a starting dose (see sections 4.2 and 5.2).
As with any antihypertensive medicinal product, excessive blood pressure decreases in patients with ischaemic cardiomyopathy or ischaemic cerebrovascular disease could result in a myocardial infarction or stroke.
Kidney transplantation
There is currently no experience on the use of XXX in patients who have recently undergone kidney transplantation.
Hepatic impairment
XXX has not been studied in patients with severe hepatic impairment and therefore its use is not recommended in this patient group (see sections 4.2 and 5.2).
Hypotension in volume- and /or salt-depleted patients
In patients with marked volume- and/or salt-depletion (e.g. patients with vomiting, diarrhoea or taking high doses of diuretics) symptomatic hypotension could occur after initiation of treatment with XXX. Hypovolemia should be corrected prior to administration of XXX, or the treatment should start under close medical supervision, and consideration can be given to a starting dose of 20 mg.
Primary hyperaldosteronism
Patients with primary hyperaldosteronism generally will not respond to antihypertensive medicinal products acting through inhibition of the renin-angiotensin system. Therefore, the use of XXX is not recommended in these patients.
Hyperkalaemia
Based on experience with the use of other medicinal products that affect the renin-angiotensin-aldosterone system, concomitant use of XXX with potassium-sparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium, or other medicinal products that may increase potassium levels (e.g. heparin) may lead to increases in serum potassium in hypertensive patients (see section 4.5). In the elderly, in patients with renal insufficiency, in diabetic patients and/or in patients with other co-morbidities, the risk of hyperkalaemia, which may be fatal, is increased. Monitoring of potassium should be undertaken as appropriate.
Aortic and mitral valve stenosis, obstructive hypertrophic cardiomyopathy
As with all other vasodilators, special caution is indicated in patients suffering from aortic or mitral valve stenosis, or hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM).
Pregnancy
Angiotensin II receptor antagonists should not be initiated during pregnancy. Unless continued angiotensin II receptor antagonist therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative antihypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy. When pregnancy is diagnosed, treatment with angiotensin II receptor antagonists should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started (see sections 4.3 and 4.6).
Lithium
As with other angiotensin II receptor antagonists the combination of lithium and XXX is not recommended (see section 4.5).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Concomitant use not recommended
Lithium
Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concurrent use of lithium and angiotensin-converting enzyme inhibitors. A similar effect may occur with angiotensin II receptor antagonists. Due to the lack of experience with concomitant use of azilsartan medoxomil and lithium, this combination is not recommended. If the combination proves necessary, careful monitoring of serum lithium levels is recommended.
Caution required with concomitant use
Non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs), including selective COX 2 inhibitors, acetylsalicylic acid > 3 g/day), and non selective NSAIDs
When angiotensin II receptor antagonists are administered simultaneously with NSAIDs (i.e. selective COX 2 inhibitors, acetylsalicylic acid (> 3 g/day) and non-selective NSAIDs), attenuation of the antihypertensive effect may occur. Furthermore, concomitant use of angiotensin II receptor antagonists and NSAIDs may lead to an increased risk of worsening of renal function and an increase in serum potassium. Therefore, adequate hydration and monitoring of renal function at the beginning of the treatment are recommended.
Potassium sparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium and other substances that may increase potassium levels
Concomitant use of potassium sparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium, or other medicinal products (e.g. heparin) may increase potassium levels. Monitoring of serum potassium should be undertaken as appropriate (see section 4.4).
Additional information
No clinically significant drug interactions have been reported in studies of azilsartan medoxomil or azilsartan given with amlodipine, antacids, chlortalidone, digoxin, fluconazole, glyburide, ketoconazole, metformin, pioglitazone, and warfarin.
Paediatric population
Interaction studies have been performed only in adults.
4.6 Fertility, pregnancy and lactation
Pregnancy
The use of angiotensin II receptor antagonists is not recommended during the first trimester of pregnancy (see section 4.4).
The use of angiotensin II receptor antagonists is contraindicated during the second and third trimester of pregnancy (see sections 4.3 and 4.4).
There are no data from the use of XXX in pregnant women. Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Epidemiological evidence regarding the risk of teratogenicity following exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors during the first trimester of pregnancy has not been conclusive; however, a small increase in risk cannot be excluded. Whilst there are no controlled epidemiological data on the risk with angiotensin II receptor antagonists, similar risks may exist for this class of medicinal products. Unless continued angiotensin II receptor antagonist therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy. When pregnancy is diagnosed, treatment with angiotensin II receptor antagonists should be stopped immediately and, if appropriate, alternative therapy should be started.
Exposure to angiotensin II receptor antagonist therapy during the second and third trimesters is known to induce human fetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, hyperkalaemia) (see section 5.3).
Should exposure to angiotensin II receptor antagonists have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
Infants whose mothers have taken angiotensin II receptor antagonists should be closely observed for hypotension (see sections 4.3 and 4.4).
Breastfeeding
Because no information is available regarding the use of XXX during breast feeding, XXX is not recommended and alternative treatments with better established safety profiles during breast feeding are preferable, especially while nursing a newborn or preterm infant.
Fertility
No data are available on the effect of XXX on human fertility. Nonclinical studies demonstrated that azilsartan did not appear to affect male or female fertility in the rat (see section 5.3).
4.7 Effects on ability to drive and use machines
No studies on the effects of XXX on the ability to drive and use machines have been performed. When driving vehicles or using machines it should be taken into account that occasionally dizziness or tiredness may occur when taking any antihypertensive therapy.
4.8 Undesirable effects
Summary of the safety profile
XXX at doses of 20, 40 or 80 mg has been evaluated for safety in clinical studies in patients treated for up to 56 weeks. In these clinical studies, adverse reactions associated with treatment with XXX were mostly mild or moderate, with an overall incidence similar to placebo. The most common adverse reaction was dizziness. The rate of serious adverse reactions in placebo-controlled monotherapy studies was 0.1% in the 40 and 80 mg groups compared with 0.2% in the placebo group. The rate of premature medicinal product discontinuation due to adverse events in placebo-controlled monotherapy studies was low and similar to placebo across treatment groups. The incidence of adverse reactions with XXX was not affected by gender, age, or race.
Tabulated list of adverse reactions
Adverse reactions based on pooled data (40 and 80 mg doses) from placebo-controlled monotherapy studies with frequency higher than placebo are shown in the table below. These are ranked by frequency, using the following convention: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100, < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000, < 1/100); rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000); very rare (< 1/10,000), including isolated reports. Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
System organ class Frequency Adverse reaction
Nervous system disorders Common Dizziness
Vascular disorders Uncommon Hypotension
Gastrointestinal disorders Common Diarrhoea
General disorders and administration site conditions Uncommon Fatigue
Peripheral oedema
Investigations Common
Uncommon Blood creatine phosphokinase increased
Blood creatinine increased
Description of selected adverse reactions
When XXX was coadministered with chlortalidone, the frequencies of blood creatinine increased and hypotension were increased from uncommon to common.
When XXX was coadministered with amlodipine, the frequency of peripheral oedema was increased from uncommon to common, but was lower than amlodipine alone.
Adverse reactions were reported at a similar frequency for the XXX 20 mg dose in one placebo controlled study as with the 40 and 80 mg doses.
Angioedema, including circumoral oedema and periorbital oedema, was uncommonly seen in patients during open label treatment with XXX.
Investigations
In controlled clinical studies, clinically relevant changes in standard laboratory parameters were uncommon with administration of XXX.
Serum creatinine: The incidence of elevations in serum creatinine following treatment with XXX was similar to placebo in the randomised placebo-controlled monotherapy studies. Coadministration of XXX with diuretics, such as chlortalidone, resulted in a greater incidence of creatinine elevations, an observation consistent with that of other angiotensin II receptor antagonists and angiotensin converting enzyme inhibitors. These were associated with larger blood pressure reductions during coadministration compared with a single medicinal product alone. Many of these elevations were transient or nonprogressive while subjects continued to receive treatment. Following discontinuation of treatment, the majority of the elevations that had not resolved during treatment were reversible, with the creatinine levels of most subjects returning to Baseline or near-Baseline values.
Haemoglobin and haematocrit: Small decreases in haemoglobin and haematocrit (mean decreases of approximately 3 g/l and 1 volume percent, respectively) were observed in placebo-controlled monotherapy studies. This effect is also seen with other inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system.
4.9 Overdose
Symptoms
Based on pharmacological considerations, the main manifestation of an overdose is likely to be symptomatic hypotension and dizziness. During controlled clinical studies in healthy subjects, once daily doses up to 320 mg of XXX were administered for 7 days and were well tolerated.
Management
If symptomatic hypotension should occur, supportive treatment should be instituted and vital signs monitored.
Azilsartan is not removed by dialysis.
5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5.1 Pharmacodynamic properties
Pharmacotherapeutic group: Not yet assigned
ATC Code: Not yet assigned
Mechanism of action and pharmacodynamic effect
Azilsartan medoxomil is an orally active prodrug that is rapidly converted to the active moiety, azilsartan, which selectively antagonises the effects of angiotensin II by blocking its binding to the AT1 receptor in multiple tissues (see section 5.2). Angiotensin II is the principal pressor agent of the renin-angiotensin system, with effects that include vasoconstriction, stimulation of synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation, and renal reabsorption of sodium.
Blockade of the AT1 receptor inhibits the negative regulatory feedback of angiotensin II on renin secretion, but the resulting increases in plasma renin activity and angiotensin II circulating levels do not overcome the antihypertensive effect of azilsartan.
Essential hypertension
XXX produces reductions in systolic and diastolic blood pressure (SBP and DBP) when administered once daily in patients with mild to severe essential hypertension, as monotherapy or when coadministered with other antihypertensives.
In seven double blind controlled studies, a total of 5941 patients (3672 given XXX, 801 given placebo, and 1468 given active comparator) were evaluated. Overall, 51% of patients were male and 26% were 65 years or older (5% ≥ 75 years); 67% were white and 19% were black.
[…]
Beneficial effects of XXX on mortality and cardiovascular morbidity and target organ damage are currently unknown.
Effect on cardiac repolarisation
A thorough QT/QTc study was conducted to assess the potential of XXX to prolong the QT/QTc interval in healthy subjects. There was no evidence of QT/QTc prolongation at a dose of 320 mg of XXX.
Paediatric population
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with XXX in one or more subsets of the paediatric population in hypertension (see section 4.2 for information on paediatric use).
5.2 Pharmacokinetic properties
Following oral administration, azilsartan medoxomil is rapidly hydrolyzed to the active moiety azilsartan in the gastrointestinal tract and/or during absorption.
Absorption
The estimated absolute oral bioavailability of azilsartan medoxomil based on plasma levels of azilsartan is approximately 60%. After oral administration of azilsartan medoxomil, peak plasma concentrations (Cmax) of azilsartan are reached within 1.5 to 3 hours. Food does not affect the bioavailability of azilsartan (see section 4.2).
Distribution
The volume of distribution of azilsartan is approximately 16 l. Azilsartan is highly bound to plasma proteins (> 99%), mainly serum albumin. Protein binding is constant at azilsartan plasma concentrations well above the range achieved with recommended doses.
Biotransformation
Azilsartan is metabolized to two primary metabolites. The major metabolite in plasma is formed by O-dealkylation, referred to as metabolite M II, and the minor metabolite is formed by decarboxylation, referred to as metabolite M I. Systemic exposures to the major and minor metabolites in humans were approximately 50% and less than 1% that of azilsartan, respectively. M I and M II do not contribute to the pharmacologic activity of XXX. The major enzyme responsible for azilsartan metabolism is CYP2C9.
Elimination
Following an oral dose of 14C-labelled azilsartan medoxomil, approximately 55% of radioactivity was recovered in faeces and approximately 42% in urine, with 15% of the dose excreted in urine as azilsartan. The elimination half-life of azilsartan is approximately 11 hours and renal clearance is approximately 2.3 ml/min. Steady-state levels of azilsartan are achieved within 5 days and no accumulation in plasma occurs with repeated once-daily dosing.
Linearity/non linearity
Dose proportionality in exposure was established for azilsartan in the azilsartan medoxomil dose range of 20 mg to 320 mg after single or multiple dosing.
Characteristics in specific groups of patients
Paediatric population
The pharmacokinetics of azilsartan have not been studied in children under 18 years of age.
Geriatric use
Pharmacokinetics of azilsartan do not differ significantly between young (age range 18 45 years) and elderly (age range 65 85 years) patients.
Renal impairment
In patients with mild, moderate, and severe renal impairment azilsartan total exposure (AUC) was +30%, +25% and +95% increased. No increase (+5%) was observed in end-stage renal disease patients who were dialysed. Based on these data close monitoring is recommended for patients with severe renal dysfunction and consideration should be given to starting with a 20 mg dose. However, there is limited clinical experience in patients with severe renal impairment or end stage renal disease (see section 4.2). Haemodialysis does not remove azilsartan from the systemic circulation.
Hepatic impairment
Administration of XXX for up to 5 days in subjects with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment did not result in significant increase in azilsartan exposure. Based on these data no dose adjustment is considered necessary for subjects with mild or moderate hepatic impairment. XXX has not been studied in patients with severe hepatic impairment.
Gender
Pharmacokinetics of azilsartan do not differ significantly between males and females. No dose adjustment is necessary based on gender.
Race
Pharmacokinetics of azilsartan do not differ significantly between black and white populations. No dose adjustment is necessary based on race.
5.3 Preclinical safety data
In preclinical safety studies, azilsartan medoxomil and M II, the major human metabolite, were examined for repeated-dose toxicity, reproduction toxicity, mutagenicity and carcinogenicity
In the repeated-dose toxicity studies, doses producing exposure comparable to that in the clinical therapeutic range caused reduced red cell parameters, changes in the kidney and renal haemodynamics, as well as increased serum potassium in normotensive animals. These effects, which were prevented by oral saline supplementation, do not have clinical significance in treatment of hypertension.
In rats and dogs, increased plasma renin activity and hypertrophy/hyperplasia of the renal juxtaglomerular cells were observed. These changes, also a class effect of angiotensin converting enzyme inhibitors and other angiotensin II receptor antagonists, do not appear to have clinical significance.
Azilsartan and M II crossed the placenta and were found in the foetuses of pregnant rats and were excreted into the milk of lactating rats. In the reproduction toxicity studies, there were no effects on male or female fertility. There is no evidence of a teratogenic effect, but animal studies indicated some hazardous potential to the postnatal development of the offspring such as lower body weight, a slight delay in physical development (delayed incisor eruption, pinna detachment, eye opening), and higher mortality.
Azilsartan and M II showed no evidence of mutagenicity and relevant clastogenic activity in in vitro studies and no evidence of carcinogenicity in rats and mice.
6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS
6.1 List of excipients
Mannitol (E 421)
Fumaric acid (E 297)
Sodium hydroxide
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Croscarmellose sodium
Cellulose, microcrystalline (E 460)
Magnesium stearate (E 572)
6.2 Incompatibilities
Not applicable
6.3 Shelf life
3 years
6.4 Special precautions for storage
Store in the original package in order to protect from light and moisture.
This medicinal product does not require any special temperature storage conditions.
6.5 Nature and contents of container
Cartons containing aluminum blisters packs integrated with desiccant.
Pack sizes:
20 mg tablets: 14, 28, 56 or 98 tablets.
40 mg tablets: 14, 28, 56 or 98 tablets.
80 mg tablets: 28, 56 or 98 tablets.
One blister pack contains 14 tablets.
Not all pack sizes may be marketed.
6.6 Special precautions for disposal
No special requirements.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER
XXX
XXX
London
XXX
United Kingdom
8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
10. DATE OF REVISION OF THE TEXT
Translation - Dutch
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XXX 20 mg tabletten
XXX 40 mg tabletten
XXX 80 mg tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 20 mg azilsartan medoxomil (als kalium).
Elke tablet bevat 40 mg azilsartan medoxomil (als kalium).
Elke tablet bevat 80 mg azilsartan medoxomil (als kalium).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte tot bijna witte ronde tabletten, van 6,0 mm diameter, met aan één zijde de letters “ASL” ingedrukt en aan de andere zijde “20”.
Witte tot bijna witte ronde tabletten, van 7,6 mm diameter, met aan één zijde de letters “ASL” ingedrukt en aan de andere zijde “40”.
Witte tot bijna witte ronde tabletten, van 9,6 mm diameter, met aan één zijde de letters “ASL” ingedrukt en aan de andere zijde “80”.
XXX is aangewezen in de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 40 mg éénmaal daags. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende is gecontroleerd met een lagere dosis kan de dosis verhoogd worden tot een maximum van 80 mg éénmaal daags.
Het bijna-maximaal antihypertensief effect is binnen de 2 weken aanwezig, waarbij maximale effecten bereikt worden na 4 weken.
Als de bloeddruk met enkel XXX onvoldoende gecontroleerd wordt, kan de bloeddruk extra verlaagd worden wanneer XXX toegediend wordt in combinatie met andere antihypertensiva, waaronder diuretica (zoals chloortalidon en hydrochloorthiazide) en calciumkanaalblokkers (zie rubriek 5.1).
Speciale populaties
Oudere patiënten (65 jaar en ouder)
Een aanpassing van de aanvangsdosis van XXX is niet nodig bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2), hoewel men in overweging moet nemen te beginnen met 20 mg als aanvangsdosis bij patiënten van 75 jaar of ouder, die het risico lopen op hypotensie.
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie vereisen geen dosisaanpassing. In een enkelvoudige dosisstudie bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie werd een 1,95-voudige stijging blootgesteld. Gezien de beperkte opgedane ervaring in het gebruik van XXX bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie of in een eindfase van de nierziekte is nauwgezette controle aanbevolen en moet men een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Azilsartan wordt door hemodialyse niet verwijderd van de systemische circulatie.
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht of matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. XXX werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Intravasculaire volumedepletie
Bij patiënten met een mogelijke intravasculaire volumedepletie of zoutdepletie (bijv. patiënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) dient XXX onder strikt medisch toezicht gegeven te worden en moet men een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen (zie rubriek 4.4).
Hartfalen
Gezien de beperkte opgedane ervaring in het gebruik van XXX bij patiënten met hartfalen is nauwgezette controle aanbevolen en moet men een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Zwarte populatie
De zwarte populatie vereist geen dosisaanpassing, hoewel kleinere reducties van de bloeddruk waargenomen werden in vergelijking met de niet-zwarte populatie (zie rubriek 5.1). Dit werd algemeen vastgesteld voor andere angiotensine II-receptor (AT1) antagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers. Bijgevolg kunnen een dosisverhoging van XXX en een combinatiebehandeling vakernodig zijn om de bloeddruk te controleren bij zwarte patiënten.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van XXX bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
XXX is voor oraal gebruik en kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Geactiveerd renine-angiotensine-aldosteronsysteem (zoals samengaande ernstige verminderde nierfunctie, nierarteriestenose of congestief hartfalen)
Bij patiënten wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem afhankelijk zijn (bijv. patiënten met congestief hartfalen, ernstig verminderde nierfunctie of nierarteriestenose) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beïnvloeden, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers en angiotensine II-receptorantagonisten, geassocieerd met acute hypotensie, azotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen. De mogelijkheid van dergelijke effecten kan niet uitgesloten worden met XXX. Bij deze patiënten wordt een nauwgezettere controle van kalium- en creatinineserumspiegels aanbevolen.
Gezien de beperkte opgedane ervaring in het gebruik van XXX bij deze patiënten is nauwgezette controle aanbevolen en moet men een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Niertransplantatie
Er is momenteel geen ervaring met de toediening van XXX bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Verminderde leverfunctie
XXX werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Hypotensie bij patiënten met volume- en/of zoutdepletie
Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bijv. patiënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) zou na de instelling van een behandeling met XXX symptomatische hypotensie kunnen optreden. Hypovolemie moet worden gecorrigeerd voordat XXX wordt toegediend of de behandeling moet onder nauwlettend toezicht worden gestart en men moet een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen.
Primair hyperaldosteronisme
Patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van XXX niet aanbevolen bij deze patiënten.
Hyperkaliëmie
Op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan het gelijktijdig gebruik van XXX met kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte kunnen verhogen (bijv. heparine) leiden tot verhogingen van het serumkalium bij hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.5). Bij ouderen, bij patiënten met nierinsufficiëntie, bij diabetici en/of bij patiënten met onderliggende aandoeningen is het risico op hyperkaliëmie, die fataal kan zijn, verhoogd. Kalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden.
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertropische cardiomyopathie
Zoals bij andere vasodilatoren is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose of aan hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM).
Zwangerschap
Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens de zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het voortzetten van de behandeling met angiotensine II-receptorantagonistennoodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk gestaakt te worden en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Lithium
Zoals met andere angiotensine II-receptorantagonisten is de combinatie van lithium met XXX niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen
Lithium
Reversibele stijging van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn waargenomen tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers. Een gelijkaardig effect kan optreden met angiotensine II-receptorantagonisten. Omwille van een gebrek aan ervaring met gelijktijdig gebruik van azilsartan medoxomil en lithium is deze combinatie niet aanbevolen. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegels nauwlettend te volgen.
Pas op bij gelijktijdig gebruik
Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur > 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's
Wanneer angiotensine II-receptorantagonisten gelijktijdig toegediend worden met NSAID's (met name selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensief effect verminderd worden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verdere verslechtering van de nierfunctie en een verhoging van serumkalium. Patiënten moeten daarom voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie bij aanvang van de behandeling is aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen en andere bestanddelen die de kaliumspiegels kunnen verhogen
Het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen (bijv. heparine) kan leiden tot een verhoging van de kaliumspiegels. Serumkalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie
Er zijn geen significante klinische geneesmiddelinteracties waargenomen in studies over azilsartan medoxomil of over azilsartan gelijktijdig toegediend met amlodipine, antacida, chloortalidon, digoxine, fluconazol, glyburide, ketoconazol, metformine, pioglitazon en warfarine.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Er zijn geen gegevens over het gebruik van XXX bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogeniciteit als gevolg van blootstelling aan angiotensine-converterend-enzymremmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico van angiotensine II-receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn met deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het voortzetten van de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk gestaakt te worden en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan bij de mens foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten hebben gebruikt, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van XXX tijdens het geven van borstvoeding wordt XXX afgeraden, en hebben alternatieve behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur tijdens de borstvoeding, in het bijzonder tijdens het geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de impact van XXX op de vruchtbaarheid bij de mens. Niet-klinische studies hebben aangetoond dat azilsartan geen invloed bleek uit te oefenen op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van XXX op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid af en toe kunnen optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van XXX in doses van 20, 40 of 80 mg is beoordeeld in klinische studies bij patiënten die tot 56 weken lang behandeld werden. In deze klinische studies waren de met de behandeling geassocieerde bijwerkingen van XXX grotendeels licht of matig, met een totale incidentie vergelijkbaar met die van placebo. De meest voorkomende bijwerking was duizeligheid. Het aantal ernstige bijwerkingen in placebogecontroleerde monotherapiestudies bedroeg 0,1% bij de groepen die behandeld werden met doses van 40 en 80 mg ten opzichte van 0,2% in de placebogroep. Het aantal voortijdige stopzettingen van het geneesmiddel omwille van bijwerkingen bij placebogecontroleerde monotherapiestudies was laag en vergelijkbaar met placebo over alle behandelingsgroepen. De incidentie van bijwerkingen met XXX werd niet beïnvloed door geslacht, leeftijd of ras.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen op basis van samengevoegde gegevens (doses van 40 en 80 mg) uit placebogecontroleerde monotherapiestudies met hogere frequenties dan placebo worden in onderstaande tabel weergegeven. De bijwerkingen worden gerangschikt volgens frequentie, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1,000, < 1/100); zelden (≥ 1/10,000, < 1/1,000); zeer zelden (< 1/10,000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeemorgaanklasse Frequentie Bijwerking
Zenuwstelselaandoeningen Vaak Duizeligheid
Bloedvataandoeningen Soms Hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Diarree
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms Vermoeidheid
Perifeer oedeem
Onderzoeken Vaak
Soms Verhoogde bloedwaarden van creatininefosfokinase
Verhoogde bloedwaarden van creatinine
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Wanneer XXX toegediend werd in combinatie met chloortalidon namen de frequenties van creatininebloedwaarden toe en hypotensie trad niet meer soms, maar vaak op.
Wanneer XXX toegediend werd in combinatie met amlodipine nam de frequentie van het perifeer oedeem toe van soms naar vaak, maar was deze lager dan bij een behandeling met alleen amlodipine.
Er werd in een placebogecontroleerde studie een vergelijkbare frequentie van de bijwerkingen gemeld voor de XXX 20 mg dosis en voor de 40 en 80 mg doses.
Een angio-oedeem, met inbegrip van circumoraal oedeem en periorbitaal oedeem, trad soms op bij patiënten tijdens een open-label behandeling met XXX.
Onderzoeken
In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch relevante wijzigingen in standaard laboratoriumparameters soms geassocieerd met de toediening van XXX.
Serumcreatinine: De incidentie van verhogingen in serumcreatinine na behandeling met XXX was vergelijkbaar met placebo in gerandomiseerde placebogecontroleerde monotherapiestudies. Het gelijktijdig toedienen van XXX met diuretica, zoals chloortalidon, resulteerde in een grotere incidentie van creatininestijgingen, hetgeen eveneens waargenomen wordt met andere angiotensine II-receptorantagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers. Deze creatininestijgingen werden geassocieerd met een grotere daling in de bloeddruk tijdens een gelijktijdige toediening ten opzichte van een behandeling met één enkel geneesmiddel. Hoewel personen de behandeling bleven krijgen, waren vele van deze stijgingen kortstondig of niet-progressief. Na stopzetting van de behandeling waren de meeste stijgingen die niet waren verdwenen tijdens de behandeling reversibel, waarbij de creatininespiegels van de meeste personen terug in uitgangswaarden of bijna-uitgangswaarden vervielen.
Hemoglobine en hematocriet: Er werden kleine dalingen waargenomen in hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 3 g/l en 1 volumeprocent) in placebogecontroleerde monotherapiestudies. Dit effect is ook waargenomen met andere remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.
4.9 Overdosering
Symptomen
Op basis van farmacologische overwegingen zijn de meest waarschijnlijke symptomen van een overdosering naar verwachting symptomatische hypotensie en duizeligheid. Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken bij gezonde personen werden éénmaal daagse doses tot 320 mg XXX toegediend gedurende 7 dagen en goed verdragen.
Behandeling
Als symptomatische hypotensie optreedt moet een ondersteunende behandeling ingesteld en vitale tekens gecontroleerd worden.
Azilsartan wordt niet door dialyse verwijderd.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Nog niet toegewezen
ATC-code: Nog niet toegewezen
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Azilsartan medoxomil is een oraal werkzame prodrug dat snel omgezet wordt in de actieve helft, azilsartan. Deze laatste werkt op een selectieve manier de effecten tegen van angiotensine II door zijn bindingsplaats op de AT1-receptor in verschillende weefsels te blokkeren (zie rubriek 5.2). Angiotensine II is de voornaamste vasopressor van het renine-angiotensinesysteem met effecten zoals vasoconstrictie, stimulering van de synthese en vrijlating van aldosteron, hartstimulering en renale reabsorptie van natrium.
De blokkade van de AT1-receptor remt de negatieve regulerende feedback van angiotensine II op de reninesecretie, maar de resulterende toenames van plasmarenineactiviteit en angiotensine II circulerende spiegels verhinderen niet het antihypertensief effect van azilsartan.
Essentiële hypertensie
XXX genereert dalingen van de systolische en diastolische bloeddruk (SBP en DBP) wanneer het éénmaal daags, als monotherapie of in combinatie met andere antihypertensiva, toegediend wordt aan patiënten die aan lichte tot ernstige essentiële hypertensie lijden.
In zeven dubbelblinde gecontroleerde studies werd een totaal van 5941 patiënten (waarvan 3672 XXX, 801 een placebo en 1468 een actieve comparator toegediend kregen) beoordeeld. In totaal was 51% van de patiënten van het mannelijk geslacht en 26% was 65 jaar of ouder (5% ≥ 75 jaar); 67% was blank en 19% zwart.
[...]
Momenteel zijn gunstige effecten van XXX op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.
Effect op hartrepolarisatie
Er werd een diepgaande QT/QTc-studie gevoerd ter evaluatie van de mogelijkheid van XXX om het QT/QTc-interval bij gezonde personen te verlengen. Er was geen bewijs van een QT/QTc-verlenging bij een dosis van 320 mg XXX.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met XXX in één of meer subgroepen van pediatrische patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt azilsartan medoxomil snel gehydroliseerd tot de actieve helft azilsartan in het gastro-intestinaal stelsel en/of tijdens de absorptie.
Absorptie
De geschatte absolute orale biologische beschikbaarheid van azilsartan medoxomil op basis van plasmawaarden van azilsartan is ongeveer 60%. Na orale toediening van azilsartan medoxomil worden piekplasmaconcentraties (Cmax) van azilsartan binnen 1,5 3 uur bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van azilsartan (zie rubriek 4.2).
Distributie
Het verdelingsvolume van azilsartan is ongeveer 16 l. Azilsartan is sterk aan plasma-eiwitten gebonden (> 99%), voornamelijk aan serumalbumine. Eiwitbinding is constant bij azilsartan plasmaconcentraties die ver boven het bereik liggen dat bereikt wordt met de aanbevolen doses.
Biotransformatie
Azilsartan wordt gemetaboliseerd tot twee primaire metabolieten. De belangrijkste metaboliet in plasma wordt gevormd door O-dealkylatie, eveneens metaboliet M-II genoemd en de bijkomstige metaboliet wordt gevormd door decarboxylatie, eveneens metaboliet M-I genoemd. Systemische blootstellingen aan de belangrijkste en bijkomstige metabolieten bij de mens bedroegen respectievelijk ongeveer 50% en minder dan 1% voor azilsartan. M-I en M-II dragen niet bij tot de farmacologische activiteit van XXX. Het belangrijkste enzym dat voor het azilsartan metabolism verantwoordelijk is, is CYP2C9.
Uitscheiding
Na een orale dosis van 14C-gelabeld azilsartan medoxomil werd ongeveer 55% radioactiviteit teruggevonden in de feces en ongeveer 42% in de urine, met 15% van de dosis uitgescheiden in de urine als azilsartan. De eliminatiehalfwaardetijd van azilsartan is ongeveer 11 uur en renale klaring is ongeveer 2,3 ml/min. Steady-state spiegels van azilsartan worden bereikt binnen 5 dagen en er is geen enkele accumulatie in het plasma met herhaalde éénmaal daagse-toediening.
Lineariteit/niet-lineariteit
De blootgestelde dosisevenredigheid werd voor azilsartan vastgesteld binnen het azilsartan medoxomil doseringsbereik van 20 mg tot 320 mg na enkelvoudige of meervoudige toediening.
Karakteristieken bij specifieke patiëntengroepen
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van azilsartan werd niet onderzocht bij kinderen jonger dan 18 jaar.
Geriatrisch gebruik
De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen jonge (tussen 18 en 45 jaar) en oudere patiënten (tussen 65 en 85 jaar).
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een licht, matig en ernstig nierfunctieverlies was de volledige blootstelling van azilsartan (AUC) +30%, +25% en +95% verhoogd. Er werd geen verhoging (+5%) waargenomen bij patiënten in een eindfase van de nierziekte die gedialyseerd werden. Op basis van deze gegevens is het aanbevolen patiënten met een ernstige renale dysfunctie nauwgezet te controleren en moet men een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen. Er werd echter een beperkte klinische ervaring opgedaan bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie of in een eindfase van de nierziekte (zie rubriek 4.2). Hemodialyse verwijdert azilsartan niet van de systemische circulatie.
Verminderde leverfunctie
Toediening van XXX tot 5 dagen bij personen met een lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) verminderde leverfunctie resulteerde niet in een significante verhoging van de blootstelling van azilsartan. Op basis van deze gegevens wordt een dosisaanpassing niet nodig geacht voor personen met een lichte of matige verminderde leverfunctie. Er zijn geen onderzoeken verricht naar XXX bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie.
Geslacht
De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen mannen en vrouwen. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het geslacht.
Ras
De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen zwarte en blanke populaties. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het ras.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In preklinische veiligheidsonderzoeken werden azilsartan medoxomil en M-II, de belangrijkste menselijke metaboliet, onderzocht naar herhaalde dosistoxiciteit, reproductietoxiciteit, mutageniciteit en carcinogeniciteit.
In de herhaalde dosistoxiciteitstudies veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de blootstelling in de klinische therapeutische range, een afname in de parameters van de rode bloedcellen, veranderingen in de nieren en renale haemodynamie, alsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. Deze effecten, die voorkomen werden door oraal extra zout toe te dienen, hebben geen klinische betekenis in de behandeling van hypertensie.
In ratten en honden werden een toename van de plasmarenineactiviteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook bekende klasse-effecten van angiotensine-converterend-enzymremmers en andere angiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen klinische betekenis te hebben.
Azilsartan en M II doorkruisten de placenta en werden teruggevonden in de foetussen van drachtige ratten en uitgescheiden in de melk van zogende ratten. In de reproductietoxiciteitstudies werd er geen effect waargenomen op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Er is geen bewijs voor een teratogeen effect, maar dierstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, een lichte vertraging in de fysische ontwikkeling (vertraagde snijtanderuptie, detachering van het oor, opening van de ogen) en hogere mortaliteit.
Azilsartan en M II hebben geen mutageniciteit aangetoond noch relevante clastogene activiteit in in vitro-studies en geen aanwijzing van carcinogeniciteit in ratten en muizen.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E 421)
Fumaarzuur (E 297)
Natriumhydroxide
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Croscarmellose natrium
Microkristallijne cellulose (E 460)
Magnesiumstearaat (E 572)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Dozen met aluminium blisterverpakkingen met geïntegreerd droogmiddel.
Verpakkingsgrootten:
20 mg tabletten: 14, 28, 56 of 98 tabletten.
40 mg tabletten: 14, 28, 56 of 98 tabletten.
80 mg tabletten: 28, 56 of 98 tabletten.
Eén blisterverpakking bevat 14 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
XXX
XXX
Londen
XXX
Verenigd Koninkrijk
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
More
Less
Translation education
Master's degree - Hoger Instituut voor Vertalers en Tolken
Experience
Years of experience: 14. Registered at ProZ.com: Feb 2011.
